التكنولوجيا الحيوية
توسّع قدرات كريسبر مع نشاط مضاد للفيروسات جديد
توسيع إمكانات كريسبر – ما هو كريسبر ولماذا يهم
منذ اكتشافه، كريسبر (“تكرارات متقاربة قصيرة منتظمة متباعدة”)، الذي فاز بـ جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2020، قد أحدث ثورة في الطب والتقنية الحيوية.
المصدر: Nobel Prize
ذلك لأن كريسبر هو أول طريقة لتعديل الجينات تسمح باستهداف دقيق للغاية لتسلسل جيني محدد، مما يتيح تصحيح الأخطاء الجينية إما في المختبر أو في الجسم دون خطر حدوث طفرات غير مرغوب فيها.
هذا مهم لأن إدخال الجينات غير الموجه ارتبط بمشكلات كبيرة، لا سيما مخاطر السرطان، مما يجعل استخدامها العلاجي صعبًا ومثيرًا للجدل.
يمكن استخدام كريسبر بطرق متعددة لتعطيل جين موجود بالفعل، حذف تسلسل محدد، أو تعديل/إدخال التسلسل الجيني الصحيح.
المصدر: CRISPR Therapeutics
هذا تحول إلى إنجاز طبي مع موافقة إدارة الغذاء والدواء على أول علاج قائم على كريسبر في عام 2023، تم تطويره بواسطة CRISPR Therapeutics (CRSP ) لأمراض الدم الجينية (تابع الرابط للحصول على تقرير مخصص حول CRISPR Therapeutics).
مع ذلك، تحرير الجينات الدقيق الذي يتحكم فيه البشر ليس ما يُستخدم كريسبر من أجله في الطبيعة. فهو، أولاً وقبل كل شيء، أداة مضادة للفيروسات تستخدمها البكتيريا للبقاء في مواجهة هجمات الفيروسات.
والآن يبدو أن كريسبر أكثر تنوعًا مما كان يُفهم سابقًا، حيث يمكنه تعديل أيض الخلية، مما يعيق تكاثر الفيروسات. تم اكتشاف ذلك من قبل خمسة باحثين في جامعة روكفلر ومركز ميموريال سلون كيتيرينغ للسرطان.
نشروا نتائجهم في المجلة العلمية المرموقة Science1، تحت العنوان “Cat1 يُكوّن شبكات خيطية لتحلل NAD+ خلال الاستجابة المضادة للفيروسات من النوع الثالث CRISPR-Cas”.
الأصول الطبيعية لكريسبر في البكتيريا
معظم البكتيريا تواجه تهديدًا مستمرًا من الفيروسات المتخصصة في مهاجمتها، وتسمى البكتيروفاجات (التي تعني حرفيًا “آكلات البكتيريا”).
ولهذا السبب، يتم حاليًا دراسة هذه الفاجات لإمكانيتها في تشكيل “مضادات حيوية حية” التي قد تتجاوز معظم مقاومات المضادات الحيوية المتزايدة.
كل تسلسل جيني لكريسبر يُعثر عليه داخل كريسبر بكتيري فردي مشتق من شظية DNA لفاجير كان قد أصاب الكائن بدائيًا أو أحد أسلافه مسبقًا.
تُستخدم هذه التسلسلات لاكتشاف وتدمير DNA من الفاجات المماثلة خلال العدوى اللاحقة، مكوّنةً نوعًا من “المناعة المكتسبة” ضد الفاجات. يُوجد كريسبر في حوالي 50% من الجينومات البكتيرية التي تم تسلسلها.
نظرًا لانتشار أنظمة كريسبر وأهميتها في مكافحة العدوى الفيروسية أو البكتيرية، قد لا يكون من المفاجئ أنها تمتلك خصائص مضادة للفيروسات إضافية.
كريسبر يمكنه حجب الفيروسات عن طريق إيقاف وظيفة الخلية
كريسبر كنظام مناعي جماعي للبكتيريا
أنشطة أخرى غير “المقص الجيني” لأنظمة كريسبر تُفهم بشكل متزايد، لا سيما بفضل جهود مختبر علم البكتيريا في جامعة روكفلر الذي يرأسه البروفيسور لوتشيانو مارافيني.
المصدر: Amacad
ركزوا بشكل خاص على فئة من الجزيئات في أنظمة CRISPR-Cas10 تُسمى مؤثرات CARF، وهي بروتينات تُفعَّل عند إصابة البكتيريا بفاج.
لمؤثرات CARF طرق متعددة مختلفة للوصول إلى الهدف نفسه: إيقاف نشاط الخلية. عندما يتوقف تكرار DNA وإنتاج البروتين في الخلايا المصابة، يتوقف أيضًا إنتاج الفيروس.
“العمل الجماعي لمختبراتنا يكشف عن مدى فعالية—واختلاف—هذه المؤثرات CARF. نطاق أنشطتها الجزيئية مذهل للغاية.”
البروفيسور لوتشيانو مارافيني – مختبر علم البكتيريا في روكفلر
هذا التأثير يحمي بشكل غير مباشر جميع البكتيريا الأخرى في المنطقة وهو في جوهره مشابه إلى حد كبير لمبادئ الخلايا اللمفاوية NK (القاتلة الطبيعية) في جهاز المناعة لدى الثدييات التي تقتل الخلايا المصابة (وخلايا السرطان) لوقف انتشار الفيروس.
بروتين Cat1: المفتاح للحيلة الجديدة لكريسبر
كما هو الحال مع العديد من الاكتشافات الحديثة في التكنولوجيا الحيوية، ساعدت أدوات الذكاء الاصطناعي المتقدمة الباحثين في العثور على إبرة في كومة قش. في هذه الحالة، كانت الأداة تسمى Foldseek، برنامج بحث يعتمد على أداة AlphaFold من جوجل (GOOGL ) لتوقع التكوين ثلاثي الأبعاد للبروتينات.
بدلاً من مقارنة سلاسل البروتين، يقارن Foldseek هياكلها ثلاثية الأبعاد، مما يزيد فرصة العثور على بروتينات ذات وظائف مشابهة، حتى وإن كانت تسلسلاتها الأمينية مختلفة. Foldseek يقلل أوقات الحوسبة بأربع إلى خمس درجات من الحجم مقارنةً بالطرق السابقة.
المصدر: ResearchGate
باستخدام Foldseek، وجد الباحثون بروتينًا من المحتمل أن يكون مؤثرًا من عائلة CARF سماوه Cat1، والذي أثبت امتلاكه نظام تنشيط دقيق للغاية.
يُستشعر هذا البروتين وجود الفيروس عبر جزيئات رسائل ثانوية تُسمى السيكليكي رباعي الأدينيل (cA4). ثم يجعل Cat1 يُحطم مادة أساسية في الخلية تُدعى NAD+.
“بمجرد أن يتم قطع كمية كافية من NAD+، تدخل الخلية حالة توقف النمو.
مع إيقاف وظيفة الخلية، لا يستطيع الفاج أن يتكاثر أو ينتشر إلى باقي السكان البكتيريين.
”
Christian Baca – طالب دراسات عليا في TPCB.
ما تكشفه بنية Cat1
كما هو الحال دائمًا، كلما تم اكتشاف المزيد من الاكتشافات العلمية، تظهر المزيد من الأسئلة الجديدة.
عند دراسة البنية الفعلية لـ Cat1، وجد الباحثون أنها ذات شكل غريب.
تُلصق نسختان مزدوجتان من Cat1 بواسطة جزيء الإشارة cA4، مكوّنةً خيوطًا طويلة عند العدوى الفيروسية، وتحبس جزيئات NAD+ داخل جيوب جزيئية لزجة. بل تشكّلت هياكل أكثر تعقيدًا على مستوى الخلية.
“تتفاعل الخيوط مع بعضها لتشكيل حزم لولبية ثلاثية، ثم يمكن لهذه الحزم أن تتوسع لتشكيل حزم لولبية خماسية،”
Puja Majumder – باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر باتيل
المصدر: مختبر علم البكتيريا في روكفلر
هل يمكن لهذه الحيل المضادة للفيروسات أن تعمل في البشر؟
النطاق المعقد والواسع للقدرات المضادة للفيروسات لأنظمة كريسبر في البكتيريا يطرح سؤالًا: هل يمكن أن يعمل ذلك لدى البشر أيضًا؟
هذا بالطبع فكرة تم مناقشتها بالفعل، خاصةً أن الفيروسات لا تزال أصعب بكثير في القتال مقارنةً بالبكتيريا، التي لا تزال المضادات الحيوية (في الغالب) فعّالة ضدها.
إحدى هذه الاحتمالات ستكون تعديل الجينوم لعلاج العدوى الفيروسية المزمنة مثل الإيدز، SARS-CoV-2، وفيروسات الكبد. قد يمكن أيضًا علاج جدري الماء والجدري القردي بهذه الطريقة.
يمكن لهذا الفهم المتقدم لأنظمة كريسبر أن يساعد أيضًا في إضافة وظائف أو تقليل الآثار الجانبية للعلاج الجيني القائم على كريسبر، مما يجعلها أداة علاجية أفضل.
الاستثمار في تقنيات كريسبر
CRISPR Therapeutics
(CRSP )
ما يميز CRISPR Therapeutics هو فريق المؤسسين المتميز، الذي يضم الدكتورة إمانويل شاربانتييه، التي كشفت أبحاثها الرائدة عن الآليات الأساسية لتقنية CRISPR-Cas9.
لقد وضعت الأساس لاستخدام CRISPR-Cas9 كأداة تعديل جينات متعددة الاستخدامات ودقيقة. وقد حازت أعمالها على العديد من الجوائز، بما في ذلك جائزةنوبل في الطب 2020 وجائزة Breakthrough في علوم الحياة.
تعمل CRISPR Therapeutics على تطوير منصة تعديل جينات CRISPR/Cas9 فعّالة ومتعددة الاستخدامات لعلاجات تهدف إلى معالجة أمراض الهيموغلوبين، السرطان، السكري، وأمراض أخرى.
العلاج الأول الذي كانوا يطورونه كان استهداف أمراض الدم مثل الثلاسيميا بيتا وفقر الدم المنجلي.
لقد تم الآن اعتمادهم تحت الاسم التجاري Casgevy لكلا التطبيقين. برنامج الشركة الأول للـ CAR-T المتجانس المستهدف لأورام الخلايا البائية أيضًا في التجارب السريرية.
على الرغم من أن فقر الدم المنجلي هو مرض بسوق صغير نسبيًا، إلا أنه بمجرد نضوج التقنية يمكنهم التوسع لاستهداف متجهات أمراض أخرى.
باعتبارها أول شركة تمتلك علاجًا معتمدًا من كريسبر، فإن CRISPR Therapeutics في موقع جيد لتكون الأولى التي تحقق تدفقًا نقديًا إيجابيًا من التقنية وتوسيع تطبيقاتها أكثر.
ومن المرجح أن يجعل هذا السجل المتميز الشركة شريكًا مفضلاً لأي شركة أدوية أخرى تسعى لللحاق بتقنيات العلاجات القائمة على كريسبر.
آخر CRISPR Therapeutics (CRSP) أخبار وتطورات الأسهم
الدراسة المشار إليها:
1. Christian F. Baca وآخرون. Cat1 يُكوّن شبكات خيطية لتحلل NAD+ خلال الاستجابة المضادة للفيروسات من النوع الثالث CRISPR-Cas. Science 10 أبريل 2025. DOI: 10.1126/science.adv9045
