إنشاء مضادات حيوية حية: BiomX مقابل Armata (أكتوبر 2026)

ثورة المضادات الحيوية

تُعد المضادات الحيوية من أهم التطورات الطبية. قبل انتشارها، كان الجرح الصغير أو العدوى البسيطة قد يهددان الحياة. وأحدث تطوير الأدوية المضادة للميكروبات منذ ثلاثينيات القرن العشرين وانتشار المضادات الحيوية في الأربعينيات تحولاً كبيراً في العلاج.

المشكلة مع المضادات الحيوية

تنقذ المضادات الحيوية الأرواح يومياً، لكن فعاليتها ليست مضمونة إلى الأبد. تتطور البكتيريا، ويساعد استخدام المضاد على انتقاء السلالات المقاومة. وتختلف سرعة ظهور المقاومة باختلاف الدواء والبكتيريا وطريقة الاستخدام؛ فلا توجد قاعدة عامة بأن كل مضاد جديد يفقد فعاليته بعد 10–15 سنة.

اكتشاف أدوية جديدة، والاستخدام الرشيد للأدوية الحالية، والوقاية من العدوى وسائل متكاملة لمواجهة المقاومة.

تحد المقاومة المتزايدة بالفعل من الخيارات العلاجية.

تمثل مقاومة مضادات الميكروبات مشكلة خطيرة، خاصة في العدوى المكتسبة في المستشفيات. قدرت دراسة عن عام 2019 أن نحو 1.27 مليون وفاة حول العالم نُسبت مباشرة إلى مقاومة البكتيريا لمضادات الميكروبات.

المصدر: Aphage

يواجه تطوير مضادات حيوية جديدة صعوبات علمية واقتصادية، ولا يكفي تكرار أساليب الاكتشاف القديمة لتلبية الاحتياجات الطبية.

من الأساليب قيد البحث استخدام العاثيات، وربما الجمع بينها وبين المضادات الحيوية.

من الأدوية الكيميائية إلى العاثيات

العاثيات، أو البكتريوفاج، فيروسات تصيب البكتيريا. ويمكن للعاثيات الحالّة أن تدمر البكتيريا المضيفة. ويشير الاسم حرفياً إلى أكل البكتيريا. لكن اختصاصها بالبكتيريا لا يعني أن كل مستحضر من العاثيات آمن تلقائياً للاستخدام العلاجي.

المؤلف: Adenosine، عمله الخاص، بترخيص CC BY-SA 3.0

تنتشر العاثيات على نطاق واسع، ويُقدّر عددها على الأرض بنحو 10³¹ عاثية. وبخلاف الجزيء الكيميائي الثابت، تستطيع العاثيات التطور مع البكتيريا، لكنها تحتاج إلى مضيف بكتيري مناسب للتكاثر. وقد تطور البكتيريا مقاومة للعاثيات أيضاً. ويمكن أن تساعد الخلطات المتعددة وتحديثها في التعامل مع المقاومة، دون أن تضمن علاج كل عدوى.

تقوم الفكرة على اختيار عاثيات مناسبة وزراعتها لمواجهة العدوى البكتيرية. ولها تاريخ طويل في جورجيا وبعض مناطق الاتحاد السوفيتي السابق. وسادت المضادات الكيميائية في الغرب، جزئياً لسهولة توحيدها وإنتاجها بكميات كبيرة. وأعاد تزايد المقاومة الاهتمام بالعلاج بالعاثيات.

سلامة العاثيات

قد تتكاثر العاثيات في موضع العدوى عندما توجد بكتيريا حساسة لها. وهي لا تصيب الخلايا البشرية كما تفعل الفيروسات البشرية، لكن طريقة الإعطاء ونقاء المستحضر واستجابة الجسم تظل مهمة. ويجري بحث إعطائها بالاستنشاق لعلاج عدوى الرئة.

في عرض BiomX عن المسار التنظيمي للمنتج BX004 قالت الشركة إن تواصلها مع FDA أشار إلى عدم الحاجة لدراسات سمية عامة وفق ممارسات GLP أو تجارب على متطوعين أصحاء لهذه المقاربة المحددة، مع إجراء الدراسات في الفئة المستهدفة. وكان ذلك وصفاً من الشركة لعاثيات حالّة منتقاة لا تحمل جينات غير مرغوبة ولا تنقل الجينات نقلاً معمماً، وليس إعفاءً شاملاً لكل علاجات العاثيات من تقييم السلامة.

الشركات التي تطور علاجات بالعاثيات

تعمل شركات ناشئة وشركات تقنية حيوية أخرى على تطوير هذه العلاجات. صفحة phage.org تسرد شركات وجهوداً بحثية ذات صلة. وتشمل الأنشطة كوريا وفرنسا والولايات المتحدة ودولاً أخرى. ونقارن هنا شركتين مدرجتين: Armata Pharmaceuticals (ARMP ) وBiomX (PHGE ).

1. Armata Pharmaceuticals

تناولنا Armata بإيجاز في المقال عن Innoviva. وكانت Innoviva مساهماً وممولاً رئيسياً لها. وحصلت Armata أيضاً على منحة بحثية تصل إلى خمسة ملايين دولار واستثمار أسهم بثلاثة ملايين من مؤسسة التليف الكيسي، وتمويل بحثي بقيمة 16.3 مليون دولار عبر برنامج لوزارة الدفاع الأمريكية.

تطور Armata عاثيات تستهدف Pseudomonas aeruginosa وStaphylococcus aureus. ويركز برنامج الأولى على عدوى الجهاز التنفسي، بينما يستهدف برنامج الثانية عدوى مجرى الدم والمفاصل الاصطناعية. كما تبحث هندسة العاثيات لتفكيك الأغشية الحيوية، وهي تجمعات بكتيرية منظمة قد تصعّب العلاج وتعقيم الأسطح.

في أوائل 2023، كان AP-PA02 وAP-SA02 في التطوير السريري، ضمن دراسات المرحلة 1b/2a والمرحلة الثانية بحسب الاستطباب. وكان AP-PA03 برنامجاً قيد التطوير لعدوى الالتهاب الرئوي. وكانت بيانات التحمل الأولية مشجعة. واستهدفت الشركة، وفق عرض مارس 2023، نتائج رئيسية للمرحلة الثانية في توسع القصبات غير المرتبط بالتليف الكيسي خلال النصف الثاني من 2024.

كانت Armata تبني منشأة إنتاج متوافقة مع ممارسات التصنيع الجيد الحالية، cGMP، مع التخطيط لبدء تشغيلها في 2023. وقد تعزز الإنتاج الداخلي وتتيح شراكات أو تصنيعاً تعاقدياً لشركات أخرى.

ذكر العرض 13 عائلة براءات اختراع، تشمل حقوقاً وطلبات في دول متعددة وتصل تواريخ انتهاء بعضها إلى 2041.

2. BiomX

كانت BiomX تطور BX004 لعدوى الرئة المزمنة ببكتيريا P. aeruginosa لدى المصابين بالتليف الكيسي. وكانت الدراسة في المرحلة 1b/2a، مع توقع نتائج الجزء الثاني في الربع الثالث من 2023. أعلنت الشركة بيانات أولية مشجعة عن السلامة وانخفاض الحمل البكتيري. أما اختراق الأغشية الحيوية فكان نتيجة تجارب مخبرية خارج الجسم، وليس نتيجة سريرية مستقلة.

استهدف BX005 بكتيريا S. aureus في التهاب الجلد التأتبي، وهو مرض جلدي التهابي. وكان البرنامج قبل سريري ومؤجلاً لإعطاء الأولوية لـBX004.

قدرت BiomX السوق الأمريكية المحتملة لـBX004 بنحو مليار دولار، اعتماداً على افتراضاتها عن أعداد المرضى والتسعير.

منصة BOLT

تجمع BOLT، اختصار BacteriOphage Lead to Treatment، أدوات حاسوبية وعلم الأحياء الدقيقة وفرز العاثيات والهندسة الاصطناعية وخبرة التصنيع. واستُخدمت في تصميم خليط BX004. وصفت الشركة خلطات مخصصة للمريض بمدة إعداد 6–8 أسابيع، وخلطات محسنة لفئة أوسع تتطلب تطويراً قبل سريري من سنة إلى سنتين. وهذه مدد لتطوير علاجات مرشحة، وليست مدد إتمام التجارب السريرية والحصول على ترخيص التسويق.

XMarker

كانت BiomX تطور أيضاً منصة اكتشاف المؤشرات الحيوية XMarker. وقد عقدت شراكات لاستخدامها في اكتشاف مؤشرات حيوية قائمة على الميكروبيوم لمرض الأمعاء الالتهابي:

1. مع Boehringer Ingelheim في 2020.
2. مع Janssen Research & Development في 2018، بتسهيل من Johnson & Johnson Innovation.

تضمنت الاستطبابات المستقبلية المحتملة التي عرضتها BiomX عدوى المفاصل الاصطناعية ومرض الرئة الناجم عن مركّب Mycobacterium avium، أو MAC. وكانت هذه اتجاهات بحث أولية وليست علاجات مثبتة.

الملامح المالية

1. Armata Pharmaceuticals

ARMP مخطط السعر

سجلت Armata إيرادات منح من برنامج MTEC البحثي الخاص بـAP-SA02. وبلغ إجمالي البرنامج 16.3 مليون دولار، بتمويل من وزارة الدفاع ووكالة الصحة الدفاعية وبرنامج الأبحاث الطبية للمقاتلين المشترك. وكانت إيرادات المنح المعنية نحو 4.5 مليون دولار في 2021 و5.5 مليون في 2022.

بلغ النقد وما يعادله لدى Armata نحو 14.9 مليون دولار في 31 ديسمبر 2022. وفي يناير 2023 اتفقت على تسهيل قرض قابل للتحويل بقيمة 30 مليون دولار مع شركة تابعة لـInnoviva، بعد طرح خاص بقيمة 45 مليوناً في 2022. وقدرت Innoviva القيمة العادلة لما تملكه من أسهم Armata وضمانات شراء أسهمها بنحو 39.2 مليون دولار في نهاية 2022. وكان ذلك تقييماً محاسبياً لهذه الاستثمارات، لا لقيمة Armata بأكملها.

في سيناريو التحويل الاختياري الذي عرضته Armata، كان يمكن أن ترتفع حصة Innoviva إلى 80.7%. وهذه نتيجة محتملة مشروطة بالتحويل، لا نسبة الملكية القائمة بالفعل.

بلغ صافي خسارة الربع الرابع من 2022 نحو 10.3 مليون دولار. وكان دعم Innoviva مهماً، لكنه لم يُلغ الحاجة المحتملة لتمويل إضافي أو خطر انخفاض نسبة ملكية المساهمين الحاليين.

2. BiomX

PHGE مخطط السعر

لم تكن BiomX تحقق مبيعات تجارية لعلاجات معتمدة. وفي الربع الثالث من 2022 سجلت صافي مصروفات بحث وتطوير بقيمة 3.5 مليون دولار ومصروفات عمومية وإدارية بـ2.6 مليون.

ذكر عرض فبراير 2023 نقداً وما يعادله بقيمة 41.5 مليون دولار في 30 سبتمبر 2022. وفي إعلان 29 مارس، بلغ مجموع النقد والودائع القصيرة الأجل والنقد المقيد 34.3 مليوناً في 31 ديسمبر 2022. وكان تقدير كفاية التمويل حتى منتصف 2024 يتضمن حصيلة الطرح الخاص المخطط.

كان جمع رأس المال المخطط قد يخفض نسبة ملكية المساهمين الحاليين بصورة كبيرة، مع توقع سداد نحو ستة ملايين دولار من الدفعة الثانية للطرح الخاص في الربع الثاني من 2023. بلغ الاتفاق الإجمالي 7.5 مليون دولار، سُدد منها 1.5 مليون في فبراير. وتضمنت الدفعة الثانية ما يصل إلى 24,632,245 سهماً أو أسهماً عبر ضمانات شراء مدفوعة مسبقاً، بسعر 0.245 دولار للسهم أو 0.244 للضمان. واستخدمت وثائق التصويت 33,181,773 سهماً قائماً في 20 مارس أساساً للحساب؛ وكان الإصدار الجديد قد يمثل نحو 42.6% من الإجمالي بعد الإصدار.

Armata مقابل BiomX

كانت الشركتان تتقدمان في تجارب سريرية للعاثيات ضد العدوى البكتيرية لدى مرضى التليف الكيسي وأمراض أخرى. وفي 2023 ظلت هذه العلاجات تجريبية دون ترخيص تجاري لهذه الاستطبابات. ويدعم الاستخدام التاريخي في جورجيا وغيرها الاهتمام العلمي، لكنه لا يثبت نجاح هذه المنتجات المحددة أو انخفاض معدل فشل تجاربها مقارنة بالأدوية الأخرى. والأسواق المحتملة مهمة، لكن حجمها وتوزيعها بين الشركات يعتمدان على الفعالية والتراخيص والتبني التجاري.

تقييم المخاطر

يتطلب تطوير العلاج بالعاثيات تمويلاً للبحث والتجارب والإنتاج. وقد تخفض جولات التمويل اللاحقة نسب ملكية المساهمين الحاليين.

واجهت الشركتان مخاطر، مع اختلاف هيكل التمويل.

كانت Armata تحصل على إيرادات منح ودعم من Innoviva التي تتلقى عوائد حقوق الأدوية. وتُركز الملكية الكبيرة النفوذ، لكن اتفاق التصويت حد الأصوات المتعلقة بانتخاب أعضاء مجلس الإدارة أو عزلهم عند 49.5%. وأفصحت Innoviva عن نفوذ مهم دون سيطرة. وكان الاستحواذ الكامل سيناريو ممكناً، لا حدثاً مقرراً.

أظهرت الأرقام التاريخية المعروضة نقداً أكبر لدى BiomX، لكن تواريخ الأرقام وفئات النقد مختلفة. وظل الإصدار الكبير الجديد وتكاليف المراحل السريرية التالية من المخاطر المهمة.

كان لدى Armata ممول استراتيجي أقوى، بينما اعتمدت BiomX أكثر على التمويل الجديد. ولم تكن أي منهما تضمن التمويل والنجاح حتى الترخيص والتسويق.

أخذ التقييم في الاعتبار

ينبغي ربط التقييم بالبيانات السريرية والجدول الزمني والنقد وإصدارات الأسهم اللاحقة. وأشارت المقارنة الأصلية إلى قيمة سوقية لـArmata تعادل تقريباً خمسة أمثال BiomX، لكنها كانت صورة السوق في ذلك الوقت. ولم تثبت تساوي فعالية المنتجين أو انخفاض تقييم سهم معين.

من يدرس BiomX يوازن احتمال النجاح السريري مع انخفاض نسبة ملكيته والاعتماد على أسواق رأس المال، خاصة عند ارتفاع عدم اليقين المالي.

كان من العناصر المهمة في تقييم Armata دعم Innoviva التي تحصل على إيرادات من حقوق الأدوية. وكانت القيمة السوقية التي تجاوزت 760 مليون دولار في المقال رقماً تاريخياً، لا ضماناً لتمويل Armata مستقبلاً.