Från Blindhet till Köttsubstitut: CRISPR-genredigering fortsätter att ge lovande resultat

CRISPR-revolutionen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) är ett nyligen upptäckt verktyg för genetisk redigering. Det möjliggör mycket exakt och riktad genredigering, och dess upptäckare har vunnit 2020 Nobel Prize.

Källa: Lab Associates

Det första CRISPR‑systemet som upptäcktes var CRISPR‑Cas9, och sedan har många modifierade CRISPR‑system upptäckts eller skapats. Du kan läsa mer om de tekniska detaljerna för CRISPR i vår artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

CRISPR står i framkant av den genomiska revolutionen, med de första genterapierna som använder den nu godkända för blodsjukdomar, något vi utforskade ingående i “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Nästan varje månad som går verkar föra med sig en helt ny revolutionerande CRISPR‑terapi eller tillämpning. Den senaste är att bota en sällsynt form av blindhet.

Botar blindhet med CRISPR?

I en vetenskaplig artikel med titeln “Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”, har forskare och läkare vid Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, samt Perelman School of Medicine och Editas Medicine (EDIT ) sett anmärkningsvärda resultat i behandlingen av en sjukdom som heter Leber Congenital Amaurosis (LCA).

LCA orsakar en försämring av synen under de första månaderna av livet. Det finns för närvarande ingen behandling för LCA, och sjukdomen drabbar uppskattningsvis 50 000 personer i USA och 180 000 personer världen över.

Källa: Frontiers

After a break in 2022,  Editas Medicine meddelade i maj 2024 att den kliniska studien för EDIT-101 har sett 79 % av de 14 deltagarna uppvisa mätbar förbättring efter att ha fått den experimentella genterapin.

“En av våra studiedeltagare har delat flera exempel, inklusive att kunna hitta sin telefon efter att ha tappat bort den och att veta att kaffebryggaren fungerar genom att se dess små lampor.

Medan dessa typer av uppgifter kan verka triviala för dem som har normal syn, kan sådana förbättringar ha en enorm inverkan på livskvaliteten för personer med nedsatt syn.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – ledande forskare vid Oregon Health & Science University

Nästa steg för EDIT-101

Nu när behandlingens effektivitet är bevisad och inga allvarliga biverkningar har observerats, är nästa steg att fastställa den “ideala doseringen, om behandlingseffekten är mer uttalad i vissa åldersgrupper såsom yngre patienter, samt att inkludera förfinade slutpunkter för att mäta påverkan på dagliga aktiviteter.”

“Vår förhoppning är att studien ska bana vägen för behandlingar av yngre barn med liknande tillstånd och ytterligare förbättringar av synen.

Denna studie representerar ett milstolpe i behandlingen av genetiska sjukdomar, specifikt genetisk blindhet, genom att erbjuda en viktig alternativ behandling när traditionella terapier, såsom genförstärkning, inte är ett alternativ.” – Tomas S. Aleman, M.D. – barnöftalmolog vid Children’s Hospital of Philadelphia.

Senaste CRISPR-framsteg

Den kommande in‑vivo‑CRISPR

Resultaten från EDIT-101 visar potentialen för den “in‑vivo”‑metoden för CRISPR‑terapier, som skiljer sig från den “ex‑vivo”‑metod som används i de nu godkända CRISPR‑terapierna för blodsjukdomar såsom sicklecellsjukdom och beta‑thalassemi.

Vi diskuterade i detalj denna första godkända CRISPR‑behandling i vår artikel “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”.

A cure for medfödd blindhet kan bara vara början på sådana terapier, med andra lovande resultat:

• In januari 2024 etablerades ett världspremiär i den framgångsrika behandlingen av en 11‑årig pojke född med medfödd dövhet. Den kliniska studien genomfördes av Eli Lilly(LLY) och ett litet bioteknikföretag som de äger, Akouos. Att använda CRISPR för att bota dövhet utforskades i vår artikel “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Andra liknande studier pågår, varav två i Kina stödda av Otovia Therapeutics & Shanghai Refreshgene Therapeutics, samt en av Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bios EBT-101‑terapi för humant immunbristvirus (HIV) hade sina första positiva resultat (säkerhetsprofil) och planerar att påbörja terapeutisk utvärdering, med avsikt att “ta bort det integrerade retroviruset från genomet i mänskliga celler”.
• Verve Therapeutics har två in‑vivo‑gen‑terapier under utveckling, VERVE-101 och VERVE-102, båda riktade mot kardiovaskulära sjukdomar.
  • Företagets teknik bygger på basredigering, ett potentiellt säkrare och/eller kraftfullare alternativ än klassisk CRISPR‑genredigering.
• Basredigering är ett ämne vi diskuterade tidigare i “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. Och Beam Therapeutics, en annan förespråkare för basredigering, gör också framsteg.
  • Beam Therapeutics avser att använda basredigering för att redigera CAR‑T‑celler för att behandla T‑cell akut lymfatisk leukemi (T‑ALL) och T‑cell lymfoblastisk lymfom (T‑LL)

Andra arbetar med att utnyttja CRISPR mot cancer, inklusive CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ), och Intellia Therapeutics. (NTLA ) Vi utforskar detta ämne mer i detalj i vår artikel “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

CRISPR bortom medicin

Om CRISPR är säkert för att modifiera patienters kroppar, är det också säkert att förändra vår mat. Till exempel kan det användas för att skapa köttalternativ gjorda av svampar som smakar och känns som kött, som vi såg i “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”.

I “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing”, förklarade vi hur CRISPR också kommer att användas för att modifiera växter, vilket möjliggör mer kontrollerade genetiska förändringar för att skapa nya grödvarianter, minska behovet av bekämpningsmedel och herbicider, eller uppfinna mer effektiva algbiobränslen.

Det kommer också att användas för att skapa mer produktivt boskap och kanske omvandla växter och djur till biofabriker som producerar mänskliga läkemedel, färdiga organ för transplantation, organiska kryddor och dofter, etc.

CRISPR skulle till och med kunna användas för att “återuppväcka” utdöda arter, där företaget Colossal Laboratories & Biosciences arbetar med att återskapa en mammut från frusen DNA med hjälp av CRISPR.

Utnyttja nya teknologier

Mer data

En del av spetsen inom bioteknikinnovation är den teknologiska utvecklingen inom andra vetenskapliga områden.

En första drivkraft för genetisk vetenskap var framväxten av billig massgenomsekvensering, som vi såg när vi undersökte de två största tillverkarna av sekvenserare, i “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Mer precisa analytiska verktyg blir också mogna, särskilt spatial biologi (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) och i stort sett konvergensen av många -omiker som proteomik, transkriptomik, metabolomik osv. till multiomiska analyser (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”).

Hantera data med AI

Under den längsta perioden i medicinhistorien var det en svår utmaning att få bra data om vad som händer i kroppen.

Översvämningen av nya analytiska verktyg har lämnat medicinska vetenskaper med ett motsatt problem: för mycket data att bearbeta och så komplexa att de nästan är omöjliga att förstå. Vi utforskade detta ämne med många exempel i vår artikel “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

AI‑verktyg som DeepCRISPR, CRISTA och DeepHF används för att designa guide‑RNA för en specificerad målsekvens. Förutsägelse av optimala guide‑RNA tar hänsyn till flera faktorer, såsom genomisk kontext, önskad mutasjonstyp, on‑target‑poäng, off‑target‑poäng, potentiella off‑target‑platser och de möjliga effekterna av genredigering på dess funktion.

AI‑modeller hjälper dessutom till att optimera olika teknologier för att redigera genomet, såsom basredigering (gör målmedvetna förändringar i sekvensen av ett DNA‑stycke), prime‑redigering (en ‘sök‑och‑ersätt’-redigering) och epigenom‑redigering (lägger till eller tar bort molekylära markörer från DNA), vilket möjliggör precisa och programmerbara förändringar av DNA‑sekvenser utan att förlita sig på donator‑DNA‑mallar.

Det bästa är att sådana verktyg inte kommer att vara begränsade till proprietär programvara, låst bakom stängda dörrar av läkemedelsindustrin.

Istället släpps nya AI‑verktyg för att optimera CRISPR‑genredigering nu i ett open‑source‑format, som vi diskuterade i “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

CRISPR-företag

1. CRISPR Therapeutics

Det som särskiljer CRISPR Therapeutics är det stjärnspäckade grundarteamet, som inkluderar Dr. Emmanuelle Charpentier vars banbrytande forskning avslöjade de centrala mekanismerna i CRISPR‑Cas9‑teknologin, vilket lade grunden för användningen av CRISPR‑Cas9 som ett mångsidigt och exakt verktyg för genredigering. Många utmärkelser har erkänt hennes arbete, inklusive Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics utvecklar en effektiv och mångsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform för terapier som behandlar hemoglobinopatier, cancer, diabetes och andra sjukdomar.

Den första terapin de utvecklade var inriktad på blodsjukdomarna β‑thalassemi och sicklecellsjukdom.

De har nu godkänts under det kommersiella namnet Casgevy för båda tillämpningarna. Företagets första allogena CAR‑T‑program som riktar sig mot B‑cellsmaligniteter är också i kliniska studier.

Även om sicklecellsjukdom är en sjukdom med sannolikt en liten marknad, kan de när teknologin är mogen gå vidare till att rikta in sig på andra sjukdomsvektorer.

Som det första företaget med en godkänd CRISPR‑terapi är CRISPR Therapeutics i en god position att först generera positivt kassaflöde från teknologin och vidareutveckla sina tillämpningar.

Och detta lysande meritlista kommer sannolikt göra företaget till en föredragen partner för andra läkemedelsföretag som vill komma ikapp inom CRISPR‑terapier.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Företaget producerar skräddarsydda organismer på begäran för specifika tillämpningar. Det har brett diversifierat sina tillämpningar med många forskningsprogram och partnerskap:

• Cannabinoider
• produktion av mRNA‑vaccin och nukleinsyramedicin
• Livsmedelsproteiner
• Biologisk gödningsmedelsproduktion

 i samarbete med Bayer

• Programmerbara mikrober för tarmsjukdomar
• Bioremediering av mikroplaster
• Biotäkerhet och patogenupptäckt
• Återvinning av avfall och föroreningar

Många av dessa modifieringar bygger på CRISPR eller liknande genredigeringstekniker, särskilt dess CAR‑T‑cancercellterapier.

Genom att erbjuda en färdig plattform för cellengineering blir Ginkgo en nyckelleverantör inom bioteknikindustrin, som går bortom läkemedelsindustrin och in i jordbruk, biotäkerhet och industriella kemiska processer. Företaget erbjuder expertis och snabbhet och kan hjälpa till att minska fasta kostnader och mängden kapitalinvestering som behövs för ett forskningsprojekt.

Detta demonstreras av den mycket diversifierade mängden kunder och partners som företaget har haft under de senaste åren.

Källa: Gingko Bioworks

Det är en attraktiv aktie för investerare som vill satsa på genredigering och cellengineeringsteknologier, men inte på någon specifik tillämpning. Detta är också vanligtvis mer intressant för tillväxtinriktade investerare.

Den stora majoriteten av CRISPR‑företagen fokuserar på mänsklig medicin och genetiska sjukdomar, vilket lämnar öppet för Ginkgo möjligheter inom jordbruk, bioengineering, energi och bioprodukter (inklusive cannabinoider). Tillsammans med den snabba expansionen av genetiska datamängder, genredigeringsverktyg och AI (inklusive öppen källkod) kan detta bli en enorm möjlighet för Ginkgo Bioworks.