Illumina mot Pacific Bioscience: Att välja nästa generations genomsekvenseringsföretag

Next Generation Genome Sequencing

Medicin står på tröskeln till en revolution driven av en exponentiellt växande kunskap om den mänskliga genomet.

Ett genom är den kompletta genetiska sekvensen för en person. Det första mänskliga genomet sekvenserades 2003 efter 13 år av hårt arbete. Projektet kostade $3B. År 2007 skulle det kosta “endast” $1M att sekvensera ett fullt genom. År 2014, bara $1,000. Idag ligger kostnaden på omkring $600.

Du kanske har hört talas om Moores lag, som gjorde datorer till en del av våra dagliga liv. Men minskningen av genomkostnader har varit ännu mer spektakulär.

Denna framgång möjliggjordes av NGS: Next Generation Sequencing. Den använder framsteg inom kiselchips, men istället för att läsa binärkod läser den genetisk kod. Och ju mer kiselchipstillverkning fortskred, desto mer effektiv blev NGS.

Denna dramatiska kostnadsnedgång hade 2 konsekvenser:

• En dataflod, med fler och fler sekvenserade genom, som täcker alla härkomster och möjliga patologier. Något som AI‑ och big data‑verktyg nu börjar utnyttja.
• Möjligheten att använda genomik som ett diagnostiskt verktyg på patienter.

Källa: Illumina

Att ha hela den genetiska kartan för en person gör det mycket enklare att hitta vad som fungerar eller inte i deras kropp. Till exempel kan vi jämföra genomet för friska celler med genomet för cancerceller.

Forskare kommer också att kunna göra stora analyser och hitta vad som gör en person sårbar för att utveckla Alzheimers sjukdom när andra inte gör det.

Och detta är inte allt. Samma teknik som användes för att sekvensera genomet DNA kan också användas för att skapa helt nya vetenskapsfält:

• Metagenomik: sekvensering av bakteriernas genom som lever i våra tarmar och har en enorm inverkan på vår hälsa.
• Transkriptomer & Epigenetik: om genomet är ritningen, är transkriptomerna hur ritningen används i praktiken och i realtid. Detta är sannolikt mycket relevant för att lösa många obotliga sjukdomar och metabola problem.
• Agrigenomik: att använda genomik för att förbättra jordbruksavkastning och produktivitet hos jordbruksdjur.
• Ekologiska studier: att noggrant utvärdera hälsan i ett ekosystem och dess genetiska mångfald.
• Syntetisk biologi: Skapandet av nya gener, egenskaper eller hela organismer med ett specifikt syfte: till exempel plastätande bakterier eller alger som producerar biobränsle.

Companies Track Record

Som jag nämnde bygger NGS på modifierade kiselchips som är designade för att läsa DNA i en automatiserad process. Endast två företag dominerar fältet: Illumina och Pacific Bioscience i Kalifornien (som jag kommer att referera till som PacBio för korthetens skull).

Illumina grundades 1999, och PacBio 2004.

Förstaprisfördelen har under lång tid starkt gynnat Illumina. Idag är Illuminas börsvärde 34 miljarder dollar medan PacBios är 2,5 miljarder dollar. Illumina har för närvarande 21 000 maskiner i drift världen över, medan PacBio har mer än 1 000.

Sammanfattningsvis är Illumina det dominerande företaget i sektorn, och de försökte bli ett monopol. År 2019 försökte Illumina förvärva PacBio för 1,2 miljarder dollar, vilket skulle ha eliminerat deras enda seriösa konkurrent.

Affären blockerades av Federal Trade Commission på grund av oro för att upprätthålla konkurrensen. Med tanke på det nuvarande värdet av PacBio var det också en bra sak för företagets aktieägare.

Båda företagen använder en affärsmodell som liknar den för stordatorer på 1980‑talet. Sekvenseringsmaskiner kostar 1 miljon dollar eller mer och är komplexa att använda, vilket kräver betydande utbildning och erfarenhet. Som ett resultat är deras huvudkunder mycket stora sjukhus, universitet och stora läkemedelsföretag.

Vi går nu in i den genomiska motsvarigheten till 1990‑talet för datortekniken. Enklare att använda och billigare sekvenserare öppnar nya marknader inom diagnostik, mindre forskningsinstitut och alla sjukhus.

Ju mer kostnaderna minskar, desto mer kommer vi att se genomik införas i mindre testanläggningar. Detta liknar starkt hur PCR‑maskiner har utvecklats, från forskningsverktyg till massanvändning, som under pandemin.

Det förväntas att fram till 2027 kommer onkologi att fyrdubbla sin användning av NGS för diagnostik, från 2 % till 8 %. Det bör också fördubblas för genetisk testning och öka med hälften för reproduktiv hälsa och forskning.

Även då skulle detta ge NGS en marknadspenetration på endast 14 % år 2027, vilket lämnar gott om utrymme för ytterligare marknadsandelstillväxt jämfört med andra teknologier. Detta driver tillväxten för NGS‑marknaden med 18 % per år, vilket fördubblas år 2026‑2027.

Källa: Illumina

Källa: PacBio

Technology

Illuminas kommersiella dominans betyder inte att deras produkter är överlägsna PacBio. De har liknande noggrannhet och liknande kostnader. Båda företagen släpper också banbrytande nya sekvenseringsmaskiner.

Källa: Illumina

PacBio

PacBio har nyligen förvärvat Omniome, vilket ger dem ett försprång i noggrannhet för att läsa mycket långa eller mycket korta genetiska sekvenser. Deras Onso‑system kommer att vara specialiserat på korta sekvenser, medan deras Revio HiFi‑system kommer att kunna läsa långa sekvenser och arbeta dygnet runt, vilket gör att de kan läsa 1 300 fullständiga mänskliga genom per år (ungefär 4 per dag).

PacBio förväntar sig att långa sekvenser kommer att växa mycket snabbare än den bredare NGS‑marknaden och påstår att deras system är 10 × mer exakta än konkurrensen.

Källa: PacBio

Jag skulle lägga till att PacBios marknadsföringsstrategi för denna produkt är ganska aggressiv, och direkt attackerar Illuminas motsvarande produkter, som du kan se i den här artikeln.

Intressant nog kan det också sänka den totala kostnaden för genombrytning. Utan att bli för teknisk kräver korta sekvenser att de sätts ihop till ett komplett helhet. Så ett $500 kortläst genom kan snabbt behöva extra analyser som kostar ytterligare $1000 för att faktiskt vara användbart som ett diagnostiskt verktyg.

Alltså undviker en Revio‑analys av långa sekvenser för $950, som är mer exakt, detta steg och blir billigare för diagnostisk tillämpning.

Illumina

Illumina lanserar NovaSeq X, som förväntas vara slutsåld för hela 2023. Målet med NovaSeq X‑serien är att skapa en enorm mängd ny data.

Detta sker i kombination med att Illuminas system körs på en öppen plattform och standardiserat dataformat, vilket möjliggör bättre jämförelser mellan vetenskapliga studier och mer samarbete mellan forskare.

När det gäller förvärv har Illumina försökt köpa tillbaka ett avknoppat företag från sin egen koncern, kallat Grail. Grail kan upptäcka cancer mycket tidigt bara från ett blodprov (vätskebiopsi). Detta kan bli en sann medicinsk revolution. Företaget avknoppades 2016 och har sedan dess samlat in 2 miljarder dollar. Illumina är beredd att betala 9,7 miljarder för att köpa tillbaka det helt.

Problemet är att affären blockerades av Europeiska kommissionen för att undvika att Illumina får ett monopol på vätskebiopsi. Den amerikanska FTC:n hade också invändningar mot den. Illumina ignorerade allt detta och förvärvade ändå företaget.

Nu har Illumina tvingats avsätta 609 miljoner dollar för en möjlig böter från EU. Och kan bli tvungen av tillsynsmyndigheter att avknopa Grail igen med betydande förluster. Detta ger en dålig bild av Illuminas ledning, eftersom de först borde ha undvikit att avknopa Grail och sedan hanterat förvärvet och den regulatoriska risken bättre.

Strategisk skillnad mellan de två GNS‑ledarna

I det stora perspektivet verkar PacBio äntligen utveckla en egen strategi, snarare än att bara följa Illumina, med fokus på hög pålitlighet i data jämfört med Illuminas mer storskaliga datainsamling. Detta är också ett resultat av att marknaden mognat tillräckligt för att mer sofistikerade användare ska kunna dyka upp, samt att nischade tillämpningar som lång sekvensering nu är tillräckligt stora för att motivera dedikerad utrustning.

För att fortsätta analogin med teknikindustrin, om Illumina är den gigantiska, allsidiga Microsoften inom genomik, så blir PacBio en specialiserad, högpresterande Apple (AAPL ) inom genomik.

Business comparisons

Competitive situation

PacBios fokus på högprecisionsanalys av långa sekvenser bör ge dem ett försprång inom diagnostik de kommande åren. PacBios ledning tror att detta kan öka företagets marknadspenetration inom mänsklig genomik från 5 % till 10 % och inom onkologi (cancer) från 1 % till 5 %.

Dessa mål kan vara något aggressiva, men jag tror att PacBio för närvarande har ett försprång i kliniska analyser som drar nytta av långa sekvenseringsmetoder.

Illuminas fördel verkar snarare ligga i kostnaderna. NovaSeq X‑systemet förväntas sänka fullständig genomanalys till 200 $. Denna nivå har länge förutspåtts som den prisnivå som krävs för att kliniker ska kunna börja göra rutinmässig genomsekvensering.

Det är också ett pris som är lågt nog för att vissa länder ska kunna genomföra genombrytning för hela sin befolkning, kanske med början för varje nyfödd. Sammantaget bör detta kraftigt öka marknaden för NGS.

Jag förväntar mig personligen att efterfrågeökningen kan överraska alla, inklusive ledningen för Illumina och PacBio. På samma sätt som PC:s uppgång överraskade alla i början av 1990‑talen. Jag skulle inte bli förvånad om vi om tio år rutinmässigt granskar genomdata för att hjälpa till att designa skräddarsydda dieter, optimera läkemedelsdosering eller beräkna vår sårbarhet för specifika infektionssjukdomar eller cancer.

Valuation

Illuminas aktiekurs har sjunkit mer än 50 % sedan sin topp i juli 2021 och har varit stabil de senaste 6 månaderna. Trots detta är den fortfarande ganska dyr med ett pris‑till‑försäljningsförhållande på 7,3.

Den har ökat intäkterna med 14,1 % per år under de senaste 10 åren och växer fortfarande aggressivt.

ILMN Prisdiagram

Frågan kring aktien handlar mer om omedelbar lönsamhet. Kostnaden för Grail‑förvärvet och en möjlig EU‑böter på upp till 10 % av företagets omsättning + tvingande avknoppning av Grail hänger över aktien.

Ändå kontrollerar företaget den stora majoriteten av NGS‑marknaden, som är på väg att fördubblas inom 4‑5 år. Det har också med största sannolikhet den största budgeten för FoU och är på gränsen till att dela kostnaden per genom med ytterligare 3‑ gånger. Så länge företaget fortsätter att prestera när det gäller pris/genom, förväntar jag mig att det förblir standarden i de flesta genomforskningar och för allmänna medicinska ändamål.

PacBio har haft en ännu mer händelserik aktiekursutveckling de senaste 2 åren.

I juni 2020 låg den på $3,73 per aktie. I juni 2021 var den $34,97, drivet av den generella boomen inom bioteknik och genetisk testning som utlöstes av pandemin. För att sedan falla tillbaka till $4,37 i juli 2022 och återhämta sig till dagens $11,21.

PACB Prisdiagram

Företagets långsiktiga tillväxtprofil är ”endast” 9,9 % intäktstillväxt under de senaste 5 åren.

Enligt alla mått verkar PacBio vara mer rikligt värderat än Illumina: dess försäljnings‑till‑pris‑förhållande är mycket högt på 18,3; sedan 2017 har de bara haft ett år med vinst, 2020, medan de andra åren har registrerat förluster i fritt kassaflöde och nettoresultat.

Tack vare en stor investering på 900 miljoner dollar från Softbank år 2021, är företaget inte i riskzonen för att få slut på pengar, även om de för närvarande inte är lönsamma.

Which one to choose?

Ur ett tekniskt perspektiv är båda företagen utmärkta. De har mycket avancerad teknik och inga verkliga konkurrenter förutom varandra.

Vissa startups försöker uppenbarligen bryta in, till exempel Ultima Genome, men detta blir en tuff kamp att komma in på en mycket konservativ marknad, vilket PacBios kamp för att växa ur Illuminas skugga illustrerar.

Jag har använt analogin med teknikföretag på 1980‑ och 1990‑talen. Jag tror att Illumina liknar Intel (INTC ) eller Microsoft (MSFT ) under den perioden. De har fantastisk kärnteknik och fördelen av en enorm användarbas, vilket de facto sätter standarderna för branschen.

Klagomålen från regulatoriska myndigheter påminner mig om hur Microsoft anklagades för att vara för stort och för mäktigt då. Hur situationen kring Grail‑förvärvet löses kan bli en katalysator för lägre pris eller en återhämtning.

Minskande kostnader och nya användningsområden driver marknadstillväxten, som Illumina sedan kan fånga majoriteten av. På grund av sin dominerande position är den också den främsta förmånstagaren av en större marknad där den kan sprida sina fasta kostnader för tillverkning och FoU.

I det sammanhanget är det sannolikt att investerare i Illumina får god avkastning på lång sikt, tack vare företagets bestående dominans. Riskaverta investerare kan föredra att vänta på definitiva nyheter om Grails framtida förvärv innan de riskerar sina pengar.

I kontrast är PacBio en riskablare satsning. De har alltid haft svårt att vara lönsamma och skulle kunna ha hamnat i finansiella svårigheter om det inte vore för den kontantinjektion under mycket gynnsamma förhållanden från SoftBank i högsäsongen för bioteknik under pandemin.

Trots detta problematiska förflutna har PacBio kunnat inte bara hålla jämna steg med Illumina utan även bli tekniskt överlägset i vissa avseenden. Sammantaget anser jag detta vara en prestation i sig, eftersom PacBio arbetar med en FoU‑budget som är betydligt mindre än Illuminas.

På grund av detta förväntar jag mig att PacBios strategi att aggressivt expandera inom onkologi och mänsklig hälsa initialt blir ganska framgångsrik.

Verkligen håller analogin, och PacBio liknar Apples situation på 1990‑talen. Kom ihåg att Apple var ett företag som kämpade 1995‑1997, på gränsen till konkurs, och räddades i sista stund med en kontantinjektion.

Det blev den jätte det är idag genom slank innovation och utvecklingen av en teknologiskt överlägsen produkt, som tilltalar en nisch av yrkesverksamma som söker optimal prestanda snarare än kostnadsbesparingar.

Så jag tror att PacBio är en investering med högre risk och högre belöning än Illumina. Det kan misslyckas med sin ambition att driva branschen att anta längre sekvensering som en diagnostisk metod. Eller så kan det lyckas och växa snabbare än den redan mycket snabbt växande NGS‑sektorn.

I vilket fall som helst är detta en investering som passar mer för erfarna investerare, eftersom den kan vara mycket volatil. En god teknisk förståelse för sekvenseringsteknologins nyanser kan också hjälpa. Detta är viktigt eftersom PacBios långsiktiga framgång kommer att vara knuten till deras förmåga att ligga före Illuminas grundläggande sekvenseringsnoggrannhet.