Illumina mot Pacific Biosciences: att välja företag för nästa generations genomsekvensering

Nästa generations genomsekvensering

Medicinen står inför en stor förändring när kunskapen om människans genom växer snabbt.

Ett genom är en organisms samlade arvsmassa. Human Genome Project presenterade 2003 en nästan fullständig mänsklig referenssekvens efter 13 års arbete. Hela programmet kostade omkring 3 miljarder dollar, vilket omfattade mer än ett enskilt patientprov. År 2007 kostade sekvensering av ett mänskligt genom omkring 1 miljon dollar. År 2014 hade kostnaden sjunkit till omkring 1 000 dollar och i början av 2023, artikelns tidsperiod, till omkring 600 dollar. Dessa belopp motsvarar inte nödvändigtvis hela kostnaden för klinisk analys och tolkning. Den första helt kompletta mänskliga referenssekvensen publicerades 2022.

Du kanske har hört talas om Moores lag, som gjorde datorer till en del av våra dagliga liv. Men minskningen av genomkostnader har varit ännu mer spektakulär.

Utvecklingen hänger samman med nästa generations sekvensering, NGS: parallell avläsning av stora mängder DNA-fragment. Automatisering och framsteg inom kemi, optik, sensorer och databehandling har sänkt kostnaderna. Alla plattformar bygger inte på modifierade kiselchip.

Denna dramatiska kostnadsnedgång hade 2 konsekvenser:

• Mycket mer data, när allt fler genom från olika befolkningsgrupper och sjukdomar sekvenseras. AI och analys av stora datamängder hjälper till att utnyttja informationen, även om befolkningsgrupper fortfarande är ojämnt representerade.
• Möjligheten att använda genomik som ett diagnostiskt verktyg på patienter.

Källa: Illumina

Kunskap om en persons genetiska sekvens hjälper till att hitta varianter som hänger samman med kroppens funktioner och sjukdomar. Exempelvis kan friska cellers genom jämföras med cancercellers.

Stora analyser kan även identifiera genetiska faktorer kopplade till ökad risk för Alzheimers sjukdom. Genomet avgör inte ensamt om en person insjuknar.

Sekvenseringsteknikerna bidrar också till utvecklingen av flera forskningsområden:

• Metagenomik: analys av mikrobsamhällens samlade genetiska material, exempelvis mikroorganismer i tarmen som påverkar vår hälsa.
• Transkriptomik & Epigenetik: transkriptomik undersöker vilka RNA-molekyler som uttrycks under vissa förhållanden. Epigenetik studerar förändringar av DNA och kromatin som påverkar geners funktion utan att ändra själva DNA-sekvensen. Om genomet är ritningen hjälper dessa områden oss att förstå hur den används. Det är relevant för forskning om sjukdomar och ämnesomsättningsproblem.
• Agrigenomik: att använda genomik för att förbättra jordbruksavkastning och produktivitet hos jordbruksdjur.
• Ekologiska studier: att noggrant utvärdera hälsan i ett ekosystem och dess genetiska mångfald.
• Syntetisk biologi: Skapandet av nya gener, egenskaper eller hela organismer med ett specifikt syfte: till exempel plastätande bakterier eller alger som producerar biobränsle.

Företagens bakgrund

NGS-plattformar automatiserar avläsningen av genetiskt material med olika tekniker. Här jämförs Illumina med Pacific Biosciences of California, förkortat PacBio. De är inte de enda leverantörerna; bland annat Oxford Nanopore erbjuder också sekvenseringsplattformar.

Illumina grundades 1999, och PacBio 2004.

Illumina har länge gynnats av sitt försprång som tidig marknadsledare. Vid tiden för ursprungsartikeln uppgavs börsvärdet vara omkring 34 miljarder dollar, mot 2,5 miljarder för PacBio. De då angivna installationssiffrorna var cirka 21 000 Illumina-system och över 1 000 PacBio-system globalt.

Illumina har en stark ställning i branschen. År 2018 meddelade bolaget ett avtal om att köpa PacBio för omkring 1,2 miljarder dollar. Konkurrensmyndigheterna befarade minskad konkurrens mellan viktiga sekvenseringsleverantörer.

Amerikanska Federal Trade Commission (FTC) motsatte sig affären i december 2019. Företagen avbröt avtalet i januari 2020. Om PacBios självständighet gynnade aktieägarna beror på deras inköpspris och placeringsperiod.

Affärsmodellen påminner om 1980-talets stordatorer: utrustning kombineras med förbrukningsmaterial och tjänster. Stora sekvenserare är dyra och kräver kompetens, men alla kostar inte över 1 miljon dollar. Revios listpris vid presentationen var 779 000 dollar. Kunderna omfattar sjukhus, universitet, laboratorier och läkemedelsföretag.

Vi går nu in i den genomiska motsvarigheten till 1990‑talet för datortekniken. Enklare att använda och billigare sekvenserare öppnar nya marknader inom diagnostik, mindre forskningsinstitut och alla sjukhus.

Ju mer kostnaderna minskar, desto mer kommer vi att se genomik införas i mindre testanläggningar. Detta liknar starkt hur PCR‑maskiner har utvecklats, från forskningsverktyg till massanvändning, som under pandemin.

Illuminas dåvarande prognoser räknade med att NGS-användningen inom cancerdiagnostik skulle öka från 2 till 8 procent till 2027. För genetiska tester förväntades en fördubbling och för reproduktiv hälsa och forskning en ökning med omkring 50 procent.

Enligt dessa företagsbedömningar skulle den totala penetrationen ändå bara nå 14 procent 2027, med utrymme för ytterligare expansion. Den beräknade årliga marknadstillväxten var omkring 18 procent, tillräckligt för en fördubbling runt 2026–2027. Det var prognoser från den perioden, inte redan uppnådda resultat.

Källa: Illumina

Källa: PacBio

Teknik

Illuminas kommersiella dominans betyder inte att varje produkt är bäst för varje användning. Noggrannhet, kostnader och vilka varianter som kan upptäckas beror på teknik och analys. Båda företagen presenterade viktiga nya system i slutet av 2022.

Källa: Illumina

PacBio

PacBio köpte Omniome 2021 och fick tillgång till teknik för korta läsningar, sequencing by binding (SBB), för Onso-systemet. Revio HiFi bygger däremot på PacBios teknik för långa läsningar, som inte kom från Omniome. PacBio angav en kapacitet på omkring 1 300 mänskliga genom per år vid 30 gångers täckning under planerade drift- och beläggningsförhållanden. Det motsvarar ungefär fyra om dagen i genomsnitt, ingen garanterad dagsproduktion.

PacBio förväntade sig snabbare tillväxt för långa läsningar än för den bredare NGS-marknaden. Påståenden om tio gånger högre noggrannhet avsåg specifika jämförelser och mätvärden, inte alla kliniska användningar.

Källa: PacBio

Jag skulle lägga till att PacBios marknadsföringsstrategi för denna produkt är ganska aggressiv, och direkt attackerar Illuminas motsvarande produkter, som du kan se i den här artikeln.

Långa läsningar kan underlätta analys av komplexa områden och strukturella varianter. Korta läsningar måste mappas eller sammanfogas beräkningsmässigt, men även långa kräver bioinformatik och klinisk tolkning. Det finns ingen generell regel att ett kortläst genom för 500 dollar kräver ytterligare 1 000 dollar i analys för att bli diagnostiskt användbart.

Den annonserade Revio-kostnaden var omkring 995 dollar i reagenser per mänskligt genom med 30 gångers täckning under vissa förutsättningar. Det var inte en komplett klinisk undersökning för 950 dollar och eliminerade inte analys och tolkning.

Illumina

Illumina presenterade NovaSeq X för att producera mycket stora datamängder. I början av 2023 rapporterades stark efterfrågan på de första systemen, men det innebar inte att hela årets produktion redan var slutsåld.

Detta sker i kombination med att Illuminas system körs på en öppen plattform och standardiserat dataformat, vilket möjliggör bättre jämförelser mellan vetenskapliga studier och mer samarbete mellan forskare.

Illumina hade redan slutfört återköpet av GRAIL i augusti 2021. GRAIL grundades 2016 för att utveckla tidig cancerupptäckt med blodprov. Galleri söker efter cancersignaler, men upptäcker inte all cancer och ersätter inte vanliga screening- och diagnostiska undersökningar. Efter självständigheten hade GRAIL tagit in omkring 2 miljarder dollar. Avtalet som meddelades 2020 värderades till omkring 8 miljarder dollar i kontanter och aktier.

Illumina slutförde köpet 2021 medan myndighetsprövningen pågick. Europeiska kommissionen förbjöd affären i september 2022 med hänvisning till konkurrensen på den framväxande marknaden för blodtester för tidig cancerupptäckt. Även FTC hade motsatt sig transaktionen. Detta var läget vid artikelns tidpunkt i början av 2023.

Under andra kvartalet 2022 bokförde Illumina 609 miljoner dollar för möjliga rättsliga förpliktelser: 453 miljoner för ett möjligt kommissionsbötesbelopp och 156 miljoner för en uppgörelse med BGI. Hela summan var alltså inte EU-böter. I början av 2023 fanns också risk för att GRAIL måste avskiljas igen. Enligt författaren väcker hanteringen frågor om strategin och kontrollen av regulatoriska risker.

Strategiska skillnader mellan Illumina och PacBio inom NGS

PacBio utvecklar en egen strategi med tonvikt på mycket noggranna långa läsningar, medan Illumina fokuserar starkt på stora datavolymer till låg kostnad. Det betyder inte att Illuminas data är opålitliga. När marknaden mognar kan specialiserade användningar motivera särskild utrustning.

I teknikjämförelsen är Illumina genomikens mångsidiga Microsoft med stor användarbas, medan PacBio liknar ett specialiserat och prestandainriktat Apple (AAPL ) inom genomik.

Företagsjämförelse

Konkurrensläge

PacBios noggranna långa läsningar kan ge fördelar i vissa diagnostiska tillämpningar. Ledningen bedömde då att penetrationen inom mänsklig genomik kunde öka från 5 till 10 procent och inom onkologi från 1 till 5 procent. Det var företagets mål.

Målen kan vara ambitiösa, men enligt min bedömning har PacBio fördelar vid analyser som särskilt gynnas av långa läsningar.

Illuminas fördel tycks främst ligga i kostnader och skala. För NovaSeq X annonserades omkring 200 dollar i sekvenseringsförbrukningsmaterial per mänskligt genom, med en viss flödescell och antaganden om dataproduktion. Beloppet täcker inte en hel klinisk analys. Lägre sekvenseringskostnader kan ändå främja bredare medicinsk användning.

Lägre kostnader kan även stödja befolkningsbaserade genomikprogram, kanske med början hos nyfödda. Genomförandet beror dessutom på klinisk nytta, samtycke och infrastruktur, inte bara priset på förbrukningsmaterial.

Personligen anser jag att efterfrågan kan överträffa de dåvarande förväntningarna, liksom persondatorernas genomslag överraskade många i början av 1990-talet. Jag skulle inte bli förvånad om genomdata inom tio år efter 2023 används oftare för individanpassad kost, läkemedelsdosering och bedömning av anlag för infektioner och cancer. Det är en prognos, ingen säker utveckling.

Värdering

Illuminas aktiekurs låg vid ursprungsartikelns tidpunkt mer än 50 procent under toppen i juli 2021 och hade varit relativt stabil det föregående halvåret. Det angivna förhållandet mellan börsvärde och omsättning var 7,3.

I artikelns historiska jämförelse hade intäkterna ökat i genomsnitt 14,1 procent per år under tio år. Det innebär inte lika hög tillväxt varje enskilt år.

ILMN Prisdiagram

Den centrala frågan gäller lönsamheten. GRAIL-köpet, möjliga EU-böter på upp till 10 procent av den årliga koncernomsättningen och risken för framtvingad avyttring påverkade värderingen i början av 2023.

Illumina hade ändå en mycket stark NGS-position på en marknad som då förväntades fördubblas inom fyra till fem år. Företaget hade en stor FoU-budget och ville sänka sekvenseringskostnaden från omkring 600 till 200 dollar per genom, alltså till en tredjedel. Om förhållandet mellan pris och prestanda fortsätter förbättras förväntar jag mig att Illumina förblir en viktig leverantör för forskning och medicinska tillämpningar.

PacBio hade ännu större kurssvängningar under de två åren före artikeln.

De historiska priser som anges i artikeln var 3,73 dollar per aktie i juni 2020, 34,97 dollar i juni 2021, 4,37 dollar i juli 2022 och omkring 11,21 dollar i början av 2023. Uppgången 2021 sammanföll med starkt intresse för bioteknik och genetiska tester under pandemin.

PACB Prisdiagram

Artikelns historiska jämförelse angav en genomsnittlig årlig intäktstillväxt på omkring 9,9 procent under den föregående femårsperioden.

Med dåvarande siffror värderades PacBio högre i förhållande till omsättningen än Illumina: börsvärdet motsvarade omkring 18,3 gånger omsättningen. Under 2017–2021 var 2020 det enda året med nettovinst. Nettovinsten på 29,4 miljoner dollar och det positiva operativa kassaflödet det året påverkades starkt av betalningar från Illumina för den avbrutna affären. De visade inte varaktig operativ lönsamhet.

SoftBanks finansiering på 900 miljoner dollar 2021 stärkte likviditeten, men bestod av konvertibla obligationer med 1,5 procents ränta och förfall 2028. Det var ingen villkorslös gåva och ingen garanti mot framtida finansieringsbehov.

Vilket företag ska man välja?

Båda företagen har avancerad teknik och olika styrkor. De konkurrerar med varandra i vissa tillämpningar men möter också andra leverantörer, bland annat Oxford Nanopore.

Nyare företag, exempelvis Ultima Genomics, försöker också etablera sig. Det är svårt att komma in på en marknad med invanda laboratoriemetoder och valideringskrav, vilket PacBios expansion vid sidan av Illumina visar.

Jag har använt analogin med teknikföretag på 1980‑ och 1990‑talen. Jag tror att Illumina liknar Intel (INTC ) eller Microsoft (MSFT ) under den perioden. De har fantastisk kärnteknik och fördelen av en enorm användarbas, vilket de facto sätter standarderna för branschen.

Myndigheternas konkurrensinvändningar påminner om de tidigare diskussionerna om Microsofts marknadsmakt. I början av 2023 kunde GRAIL-frågans utgång bli en utlösande faktor för fortsatt kursnedgång eller återhämtning.

Lägre kostnader och nya användningar kan expandera marknaden, där Illumina kan försöka ta en stor andel. Den stora installerade basen gör det möjligt att fördela fasta produktions- och utvecklingskostnader på fler försäljningar.

Enligt min investeringsbedömning kan Illuminas starka ställning stödja långsiktig avkastning om den består och omsätts i lönsam tillväxt. Investerare med lägre risktolerans kunde vid artikelns tidpunkt föredra större klarhet om GRAIL.

PacBio är ett mer riskfyllt alternativ och har haft svårt att nå hållbar lönsamhet. SoftBanks finansiering under pandemins bioteknikuppgång stärkte kassan men medförde skuldförpliktelser och risk för framtida utspädning.

Trots ekonomiska svårigheter har PacBio utvecklat teknik som kan konkurrera med Illumina och vara bättre i vissa tillämpningar med långa läsningar. Jag ser det som en prestation med tanke på den mycket mindre FoU-budgeten.

Därför ser jag möjligheter i PacBios expansion inom onkologi och människors hälsa.

Jämförelsen påminner om Apple på 1990-talet: ett tekniskt starkt företag med stora ekonomiska svårigheter 1995–1997 som fick stöd av omstrukturering, finansiering och en ny strategi.

Apples senare tillväxt byggde på fortlöpande innovation och produkter som inledningsvis också lockade yrkesanvändare som prioriterade prestanda framför kostnadsbesparingar. Analogin innebär inte att PacBio får samma utveckling.

Jag betraktar därför PacBio som en investering med högre risk och möjlig avkastning än Illumina. Företaget kan missa sina mål för diagnostik med långa läsningar, eller lyckas och växa snabbare än den bredare NGS-marknaden.

En sådan investering kräver tolerans för kraftiga kurssvängningar och förståelse för sekvenseringsteknik. PacBios långsiktiga framgång beror på noggrannhet, kostnader, användbarhet och kommersiell adoption jämfört med konkurrerande lösningar.