Hörsel återställd hos döva barn i klinisk prövning av genterapi

En ny studie demonstrerade effektiviteten av genterapi för återställning av hörsel hos dem som lider av ärftlig dövhet kallad DFNB9, ett betydande problem med tanke på att mer än 1,5 miljarder människor drabbas av hörselnedsättning världen över. Av dessa lider cirka 26 miljoner av medfödd dövhet, vilket är hörselnedsättning som är närvarande vid födseln. 

Dessutom är sensorineural (hörselnedsättning på grund av skada på innerörat) hörselnedsättning en av de vanligaste sensoriska bristerna hos människor. I utvecklade länder drabbar denna typ av hörselnedsättning en till två per 1000 nyfödda. 

Det första dövhetsgenen upptäcktes under de senaste decennierna, och sedan dess har över 120 gener associerats med att orsaka icke-syndromisk hörselnedsättning, vilket är en partiell eller total hörselnedsättning som inte är förknippad med andra tecken och symtom.

Nu kännetecknas DFNB9 eller autosomalt recessiv dövhet 9 (DFNB9) av två huvuddrag: bilateral icke-syndromisk hörselnedsättning innan individen har utvecklat språkbruk och den mindre vanliga temperaturkänsliga icke-syndromiska auditiva neuropatin.

Denna ärftliga dövhet uppstår vanligtvis under de första två åren av livet som en auditiv neuropati. Detta funktionshinder orsakas av patogena sekvensvarianter i otoferlin (OTOF)-genen, som är 21 kb stor. Den uttrycks främst i de inre hårcellerna i cochlean och i hjärnan och kan vara involverad i transport av synaptiska vesiklar. Mutationer i denna (Otoferlin)-gen orsakar DFNB9. 

För att behandla detta funktionshinder genomförde forskare från Mass Eye and Ear en ny studie. Mass Eye and Ear, en del av Mass General Brigham, är ett specialiserat sjukhus i Boston som fokuserar på oftalmologi (ögonvård), otolaryngologi (näsa, öron och hals) och relaterad medicin och forskning. Detta internationella centrum grundades 1824 och är ett undervisningssjukhus för Harvard Medical School. 

Det specialistutbildande sjukhuset påbörjade den kliniska prövningen för mer än ett år sedan som det första att använda genterapi på ett barn med DFNB9. Det har också det högsta antalet behandlade patienter och den längsta uppföljningen hittills. 

Prövningen genomfördes i samarbete med Eye & ENT Hospital of Fudan University (FDEENT) i Shanghai, Kina. Prövningen ägde rum i Kina och rapporterade att fem av de sex barn som behandlades med genterapi visade hörselåterhämtning och förbättringar i taligenkänning. Enligt resultaten, som publicerades i The Lancet den 24 januari och även kommer att presenteras senare denna vecka på den årliga mötet för Association for Research in Otolaryngology, rapporterade studien inga dosbegränsande toxiciteter.

För närvarande finns inga läkemedel godkända av US Food and Drug Administration (FDA) för att hjälpa vid ärftlig dövhet, vilket har lett till upptäckten av nya lösningar som genterapier. Den nya teknologin har visat sig vara en effektiv behandling för patienter med en specifik form av autosomalt recessiv dövhet orsakad av mutationer i OTOF (otoferlin)-genen, kallad DFNB9. 

En titt på genterapi

Innan vi går djupare in på studiens resultat, låt oss först ta en titt på genterapi. Denna typ av sjukdomsbehandling förändrar generna i kroppens celler, antingen genom att ersätta en defekt gen eller lägga till en ny för att bota eller bekämpa sjukdomar mer effektivt.

Gener innehåller DNA (deoxiribonukleinsyra), som är en molekyl som bär all information för utveckling och funktion hos en organism. När de inte fungerar korrekt orsakar de sjukdom. I genterapi kan tillvägagångssättet innebära att ersätta den defekta genen eller lägga till en ny gen för att bota sjukdomen eller hjälpa kroppen att bekämpa sjukdomen bättre.

Forskare undersöker att ersätta de muterade generna eftersom de fungerar felaktigt eller inte fungerar alls. Till exempel har många typer av cancer kopplats till en defekt p53-gen som förhindrar tumörtillväxt. Så genom att ersätta denna defekta gen kan cancerceller triggas att dö.

Ett annat sätt är att reparera muterade gener som orsakar sjukdomar hos en individ. Om läkare stänger av den särskilt ansvariga genen, kommer den att sluta främja sjukdomen. Immunsystemet kan också tränas att känna igen sjuka celler och sedan attackera dem.

På så sätt har genterapi stor potential att behandla många sjukdomar, såsom hjärtsjukdom, diabetes, cancer, cystisk fibros, hemofili och AIDS.

Det är dock inte lika utbrett. Till exempel är det i USA för närvarande endast tillgängligt som en del av kliniska prövningar, som övervakas av FDA och National Institutes of Health (NIH). Forskare runt om i världen studerar fortfarande hur man säkert kan använda genterapi och dess påverkan.

När det gäller metoden som används för att överföra genetiskt material till celler finns det två typer: virala och icke-virala vektorer.

Virala vektorer, som uppnådde klinisk framgång i början av 90-talet, har använts för både akuta och kroniska sjukdomar. Dessa vektorer kan optimeras för att möjliggöra specifik målning av vävnader, kromosomintegration på en viss plats och effektiv infektion av både delande och icke-delande celler på lång sikt.

I kontrast använder icke-virala leveransmetoder naturliga föreningar och är relativt säkra. De har också låg immunogenicitet, vilket är förmågan hos ett antigen att utlösa immunsvar i kroppen. De har dessutom fördelen av att inte ha någon begränsning i DNA-insertstorlek, men begränsas av låg genöverföringseffektivitet.

Även om genterapi är extremt fördelaktig, är den inte utan problem. Eftersom genterapi innebär att använda en vektor som bärarmaterial kan kroppen känna igen den nyinförda bäraren (som virus) som en inkräktare och attackera den, vilket kan orsaka inflammation och till och med organsvikt.

Det finns också möjlighet till oavsiktlig genredigering. Denna avvikelse kan orsaka allvarliga hälsoproblem såsom cancer.

Den höga kostnaden för genterapi är en annan stor nackdel, eftersom behandlingen lätt kan kosta flera miljoner dollar. Därför har inte många råd med den. Genterapiföretag rättfärdigar dock priset genom att hänvisa till den betydande förbättringen av livskvaliteten som denna nya behandling erbjuder. Det förväntas dock att kostnaderna kommer att sjunka när produkter utvecklas för mer förekommande sjukdomar med större patientpopulationer.

Genom åren har genterapi hjälpt spädbarn födda med retinala sjukdomar som lett till total blindhet, programmerat immunceller att känna igen och rikta in sig på celler med cancerösa mutationer, och möjliggjort behandling av blodsjukdomar som sicklecellanemi och beta-thalassemi via precisionsredigering. Genterapi har också visat lovande resultat i att motverka en potentiellt dödlig neurodegenerativ sjukdom som spinal muskelatrofi (SMA) genom att leverera nödvändiga genetiska instruktioner direkt till cellerna i kroppen.

Så, genom att manipulera en genuttryck eller modifiera de biologiska egenskaperna hos levande celler, fortsätter genterapi att visa stor potential och vara ett aktivt forskningsområde för att utveckla nya, effektiva behandlingar för en mängd olika sjukdomar.

Klicka här för att lära dig allt om investeringar i genomik och CRISPR.

“Verkligen anmärkningsvärda” resultat av studien

Nu, tillbaka till studien som genomfördes av det amerikanska Mass Eye and Ear och det kinesiska Eye & ENT Hospital of Fudan University, som finansierades av Shanghai Refreshgene Therapeutics, National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program of China, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.

Hos barn födda med hörselnedsättning beror 50 % till 60 % av funktionshinderet på genetik. DFNB9 är ett exempel på detta, en genetisk sjukdom orsakad av en mutation i OTOF-genen. Sjukdomen beror på att ett fungerande otoferlinprotein inte produceras, eftersom otoferlinproteinet är nödvändigt för överföringen av ljudsignaler från örat till hjärnan. 

Enligt Zheng-Yi Chen, DPhil, en associerad forskare vid Mass Eye and Ears Eaton-Peabody Laboratories (EPL), kan barns oförmåga att höra leda till onormal hjärnutveckling utan intervention.

Denna AAV, som kan konstrueras för att utföra specifika funktioner i genterapi, har visat sig vara både effektiv och säker i kliniska prövningar.

AAV:n bar en version av den mänskliga OTOF-genen, som forskarna introducerade i patienternas inneröron genom en specialiserad kirurgisk procedur med en enda injektion av den virala vektorn i varierande doser.

All the children in the trial had total deafness, with an average auditory brainstem response (ABR) threshold of over 95 decibels. However, after 26 weeks, five out of six children showed significant hearing recovery, evidenced by a 40-57 decibel reduction in their ABR testing. Additionally, there were marked improvements in their speech perception, and their ability to engage in normal conversations was effectively restored.

“Resultaten från denna studie är verkligen anmärkningsvärda. Vi såg barnens hörselförmåga förbättras dramatiskt vecka för vecka, liksom återfåendet av deras tal.”

– Chen, som också är associerad professor i otolaryngologi vid Harvard Medical School

När det gäller eventuella tecken på allvarliga toxiciteter under terapin observerades ingen dosbegränsande toxicitet. Dock avslöjade en uppföljning av patienten 48 biverkningar. Majoriteten av dessa händelser (96 %) var av låg grad, medan resten var tillfälliga utan långsiktig påverkan.

Denna studie, som är den första att inleda den kliniska prövningen av OTOF-genterapi, demonstrerar verkligen effektiviteten av genterapi samt bevis på dess säkra användning vid behandling av DFNB9. Men det är inte allt. Denna behandling har också potential för andra former av genetisk hörselnedsättning.

“Jag är verkligen entusiastisk över vårt framtida arbete med andra former av genetisk hörselnedsättning för att erbjuda behandlingar till fler patienter.”

– Yilai Shu, som är huvudförfattare till studien

Shu är biträdande direktör för FDEENT och var tidigare postdoktoral forskare i Chens laboratorium vid Mass Eye and Ear.

Förutom att visa löftet med genterapi vid hörselnedsättning bidrar studien också till förståelsen av säkerheten vid AAV-införsel i människans inneröron. Generellt har AAV:er en gräns för genstorlek, men i detta fall är en dual-AAV-vektor som framgångsrikt bär två delar av OTOF-genen anmärkningsvärd, vilket öppnar dörren för dess användning med andra stora gener som kan vara för stora för vektorn.

I nästa steg planerar forskarna att utöka provstorleken i den kliniska prövningen och följa deras resultat över en längre tidsperiod. Chen sade:

“Inte sedan cochleaimplantat uppfanns för 60 år sedan har det funnits en effektiv behandling för dövhet. Detta är en enorm milstolpe som symboliserar en ny era i kampen mot alla typer av hörselnedsättning.”

Företag som använder genterapi för att utveckla lösningar

Låt oss nu titta på några framstående namn som använder denna nya teknik för att utveckla lösningar på mänskliga funktionsnedsättningar, inklusive proteser, hörselnedsättning, synförlust och mer.

#1. Spark Therapeutics

Förvärvad av den schweiziska läkemedelsjätten Roche 2019 för 4,8 miljarder dollar, är Spark Therapeutics känt för att ha fått det första FDA-godkännandet för behandling av ärftliga retinala sjukdomar 2017. Lösningen var Luxturna, en genterapi för en sällsynt form av ärftlig blindhet. Trots att behandlingen är kostsam har över 300 ögon behandlats med den, och den fortsätter att visa otroliga resultat, med patienter som behåller sin förbättrade syn flera år senare.

Avknoppad från Children’s Hospital of Philadelphia för över ett decennium sedan, fokuserar Spark nu på en ny produktlinje för att föra genterapier till sjukdomar som drabbar mycket större patientpopulationer. Förra året påbörjade företaget sitt största projekt hittills, ett 575 miljoner dollar stort innovationscenter för genterapi i Philadelphia. Sparks andra produkt på marknaden kan vara en experimentell behandling för hemofili B som licensierades till Pfizer (PFE ) 2014. Samtidigt är företagets kandidat för hemofili A-genterapi i fas 3 klinisk testning, och en annan för Pompe-sjukdom är i ett tidigt stadium.

#2. Editas Medicine

Detta företag utnyttjar genterapi för personer med allvarliga sjukdomar. Editas Medicine (EDIT ) arbetar med Cas9- och Cas12a-CRISPR-nukleaser, som ger tillgång till en mängd genetiska mutationer. Nyligen delade företaget tidiga data för sin genredigerade kandidat renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), designad för att bekämpa sicklecellanemi (SCD). Förra månaden skrev Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) under ett licensavtal på 100 miljoner dollar med Editas för att använda deras Cas9-genredigeringsteknologi.

Genomredigeringsföretagets aktier handlas för närvarande till $7,63, ner 24,68 % år-till-datum (YTD). Editas rapporterade en intäkt för tolv månader (TTM) på $24,61 mln och har ett EPS (TTM) på -2,71 samt ett P/E (TTM) på -2,82.

Klicka här för att lära dig allt om investeringar i Editas Medicine.

#3. Voyager Therapeutics

Denna specialiserar sig på AAV-vektorutveckling och utvecklar nästa generations AAV-kapsider för genterapier. Tidigare i år skrev Novartis ett samarbets- och kapsidlicensavtal värt 1,3 miljarder dollar med Voyager för att utveckla genterapier för Huntingtons sjukdom och SMA.

Med ett börsvärde på $409,825 mln handlas Voyagers aktier till 7,60, ner 9,95 % YTD. Företaget rapporterade en intäkt (TTM) på $158,39 mln och har ett EPS (TTM) på 1,24 samt ett P/E (TTM) på 6,11.

Avslutande tankar

Genterapi är den främsta farmaceutiska trenden, och med god anledning. Det ständigt utvecklande området blir ett viktigt fokus inom hälso- och sjukvården för sin förmåga att behandla tillstånd som hörselnedsättning genom att redigera de mutationer som orsakar dem.

Även om det finns flera utmaningar att hantera, kommer vi när genterapifältet fortsätter att expandera att ha livsförändrande behandlingar som tidigare inte var möjliga, vilket kan förändra hälso- och sjukvårdssektorn helt. 

Klicka här för att lära dig varför genredigering förutspås bli en bransch värd 30–60 miljarder dollar år 2030.