Genterapi: Öppnar upp innovationer inom cancerbehandling, upptäckt och läkemedelsutveckling

Historien om att använda gener som verktyg för att behandla människor sträcker sig tillbaka nästan fem decennier och markerar ett avgörande ögonblick i medicinsk vetenskap.

1972 introducerades konceptet genterapi först som en behandlingsform. Den banbrytande idén presenterades i en artikel med titeln “Genterapi för mänsklig genetisk sjukdom?” publicerad i tidskriften Science och skriven av T Friedman och R Roblin.

I den artikeln hävdade författarna att ”genterapi kan förbättra vissa mänskliga genetiska sjukdomar i framtiden.” De uppmanade till fortsatt forskning ”inriktad på utveckling av tekniker för genterapi.” Detta forskningsupprop markerade början på en ny era inom genetisk medicin.

Faktiskt tog det ytterligare 18 år innan den första genterapitrialen på människor genomfördes 1990. Denna trial var ett betydande steg framåt och banade vägen för ytterligare framsteg. 2003 nåddes ett annat stort milstolpe med slutförandet av Human Genome Project.

Lanserat i oktober 1990 och slutfört i april 2003, anses Human Genome-projektet vara en av de största vetenskapliga prestationerna i mänsklighetens historia för att ha genererat den första sekvensen av människans genom.

Efter denna vetenskapliga utvecklingsbana nåddes ytterligare en milstolpe när Kina godkände den första genterapin för behandling av huvud- och halscancer.

Eftersom denna utveckling markerar början på den behandlingslinje vi diskuterar här, låt oss titta närmare på den.

Den första godkända genterapiprodukten för cancer

2003 godkände Kinas livsmedels- och läkemedelsmyndighet (CFDA) Gendicine, ett rekombinant mänskligt p53-adenovirus, utvecklat av Shenzhen SiBino GeneTech Co. Ltd. Det lanserades på den kommersiella marknaden som en genterapiprodukt för att behandla huvud- och halscancer. Terapin är avsedd för leverans via minimalt invasiv intratumoral injektion samt genom intracavital eller intravaskulär infusion.

En vetenskaplig översikt som granskade terapins prestanda under de första 12 åren fann att företaget hade tillverkat 41 batcher av Gendicine och 169 571 flaskor. Imponerande nog kunde terapin levereras utan några allvarliga biverkningar, förutom ett vektorassocierat tillfälligt feber hos 50–60 % av patienterna som bara varade i några timmar.

Efterföljande genterapitrialer

Efter Kinas framgångsrika tillämpning av genterapitrialen fortsatte utvecklingen. 2005 startade den första genterapitrialen för hemofili B med användning av AAV-vektorteknik.

AAV-vektorer fungerar som bioengineerade verktyg för att säkert transportera och leverera genetiskt material till drabbade vävnader och celler med hjälp av ett icke-höljet virus. Sedan, 2017, godkände USA den första genterapin för en genetisk sjukdom som är känd för att ha orsakat blindhet.

Med ytterligare vetenskapliga framsteg inom detta område är det uppenbart att genbaserade behandlingar kommer att öppna nya horisonter för behandling av maligniteter så allvarliga som de som orsakas av olika former av cancer.

Men innan vi fördjupar oss mer i detta område är det viktigt att förstå vad olika termer relaterade till genbaserad terapi betyder, inklusive genetisk ingenjörskonst, genom, genomik och genomsekvensering.

Vad är genetisk ingenjörskonst?

National Human Genome Research Institute definierar genetisk ingenjörskonst som en process som ”använder laboratoriebaserade tekniker för att förändra DNA-sammansättningen hos en organism.”

Att förändra DNA-sammansättningen kan ske på olika sätt och omfattar en rad tekniker. Det kan ändra ett enskilt baspar, välja att ta bort ett helt DNA‑område för att ersätta det med ett nytt segment, eller till och med arbeta mellan arter där en gen från en art införs i en organism av en annan art. Denna mångsidighet har gjort genetisk ingenjörskonst till ett viktigt verktyg i händerna på leverantörer av cancerterapilösningar.

Vad är genomik?

Genomik är studiet av gener och fokuserar på att förstå hur alla en persons gener samverkar med varandra och med personens miljö. Detta område innefattar en djupgående studie av olika komponenter, inklusive DNA, celler, histoner, nukleosomer och kromosomer. Termen ”genomik” härstammar från ”genom”, som avser en organisms kompletta DNA‑uppsättning. Varje cell i människokroppen är anmärkningsvärd för att innehålla en fullständig kopia av nästan 3 miljarder DNA‑baspar.

Klicka här för att lära dig allt om investeringar i genomik och CRISPR.

Vad är genomsekvensering?

Genom är genetiska koder som hjälper till att skilja en organism från en annan. På samma sätt som varje människa har unika fingeravtryck, har alla organismer en unik genetisk kod. Därför hjälper genomsekvensering till att känna igen de unika identifieringsmönstren för varje enskild organism, vare sig det är en bakterie, växt eller däggdjur.

Fyra huvudkomponenter samverkar för att göra genomsekvensering till en heltäckande process:

• DNA-fragmentering
• DNA-barkodning
• DNA-sekvensering
• Analysera data

Med alla dessa verktyg för genundersökning som utvecklats under åren har den vetenskapliga och medicinska gemenskapen uppnått stor framgång i behandlingen av livshotande tillstånd, inklusive cancer. I de kommande segmenten kommer vi att se hur genbaserad manövrering leder oss i våra ansträngningar för cancerupptäckt och behandling.

Cancerns hot: Kejsaren av alla sjukdomar

Den indiskt födda amerikanska läkaren och onkologen Siddhartha Mukherjee benämnde träffsäkert cancer som kejsaren av alla sjukdomar i sin bok från 2010, en beskrivning som fortfarande är gripande med tanke på sjukdomens påverkan. I resonans med detta uttalande uppskattar American Cancer Society uppskattar nära två miljoner nya cancerfall och mer än 600 000 cancerdödsfall i USA ensamt år 2022.

Enligt en annan studie från 2020 var lungcancer den främsta orsaken till cancerdödlighet globalt, med uppskattade 1,8 miljoner dödsfall (18 %), följt av kolorektal (9,4 %), lever (8,3 %), magsäck (7,7 %) och bröstcancer hos kvinnor (6,9 %).

På en mer oroande notering förutspådde studien en 47 % ökning av den globala cancerbördan jämfört med nivåerna 2020. Den projicerade 28,4 miljoner fall år 2040, mer än 9 miljoner fler än de 19,3 miljoner fall som observerades 2020.

Siffrorna målar en dyster bild, och det är avgörande att stärka innovativa insatser för att upptäcka cancer tidigt så att läkare får tillräckligt med tid att ta itu med dess grundorsaker och bota dem. Lovande nog har flera genbaserade insatser gett positiva resultat i den riktningen.

Företag som utnyttjar genomsekvensering för cancerupptäckt och behandling

1. SeekInCare

SeekInCare, en lösning från SeekIn Inc., är ett blodbaserat multicancertest som kan upptäcka mer än tjugo cancertyper. Denna avancerade lösning utnyttjar helgenomsekvensering från cellfri DNA, en teknik som är central för dess diagnostiska förmåga.

Enligt Centers for Disease Control and Prevention är helgenomsekvensering en laboratorieprocedur för att bestämma ordningen av baser i en organisms genom. Nukleotidbaser är det som utgör en organisms unika genetik.

Forskarna undersökte testets effektivitet på 617 cancerpatienter och uppnådde anmärkningsvärda resultat. De kunde identifiera 404 av dem, med en sensitivitet på 65,5 % och en specificitet på 97,9 %. Resultaten visade att ju högre cancernivå, desto högre testets sensitivitet. Medan den var 46,9 % för stadium I, ökade den till 81,8 % för stadium IV.

I en prospektiv verklig studie utförd bland 1 203 patienter erbjöd testet en sensitivitet på 60,0 % och en specificitet på 96,1 %.

Grundat i början av 2018 är SeekIn Inc. ett bioteknikföretag som fokuserar på tidig upptäckt av blodbaserad pancancer. Företaget tror att tidig upptäckt av cancer kan leda till en minskning av dödligheten med 15 %.

Förutom SeekInCare har företaget även lösningar som SeekInCure och SeekIn Clarity. SeekInCure övervakar återfall av cancer och utvärderar risken för cancerpatienter efter operation. För att uppfylla sitt mål förlitar sig lösningen på övervakning av variationen i cancergenomet i patienternas cellfria DNA.

SeekInClarity hjälper till med övervakning av behandlingsrespons. För att uppnå sitt syfte kartlägger SeekInClarity det panoramiska cancergenomet med hjälp av grundläggande helgenomsekvenseringsdata (sWGS).

Huvudkontoret ligger i Kina, SeekIn är ett privatägt företag och fick 2018 ängelfinansiering från Green Pine Capital Partners och en annan investerare. Finansieringsbeloppet har inte offentliggjorts.

2. Editas Medicines

Editas Medicine (EDIT ) utnyttjar genredigering för att utveckla läkemedel mot cancer och andra allvarliga sjukdomar. Dess SLEEK-genredigeringsmetoder hjälper till att utveckla nästa generation av cellterapiläkemedel för cancer. Editas har sin egenutvecklade AsCas12a-nukleas som möjliggör hög effektivitet och multi‑transgen‑införande i inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), T‑celler och naturliga mördarceller (NK‑celler).

Nyligen publicerade Editas sina Q3‑2023‑resultat, vilket ger insikt i företagets finansiella prestation under perioden. För de tre månader som avslutades den 30 september 2023 registrerade företaget mer än 5 miljoner US‑dollar i samarbets- och annan forsknings‑ och utvecklingsintäkt. Dessutom uppgick intäkterna för de nio månader som avslutades den 30 september 2023 till mer än 18 miljoner US‑dollar.

3. Beam Therapeutics

I december 2022 lyfte US Food and Drug Administration (FDA) den kliniska hållningen och godkände ansökan om Investigational New Drug (IND) för BEAM-201 för att behandla återfallande/refraktär T‑cellakut lymfatisk leukemi (T‑ALL)/T‑cell lymfoblastisk lymfom (T‑LL). Beam-201 var en anti‑CD7, multiplex‑redigerad, allogen chimerisk antigenreceptor‑T‑cellskandidat från Beam Therapeutics (BEAM ), känt för att utveckla precisionsgenetiska läkemedel genom basredigering.

För de tre månader som avslutades den 30 september 2023 registrerade Beam Therapeutics Inc. licens- och samarbetsintäkter på mer än 17 miljoner US‑dollar. För de nio månader som avslutades den 30 september 2023 uppgick företagets intäkter till mer än 61 miljoner US‑dollar, en betydande ökning från nästan 41 miljoner US‑dollar som tjänades under de första nio månaderna 2022.

Förutom välkända börsnoterade företag som Beam och Editas som genomför genetiskt konstruerade lösningstester för cancer pågår även akademisk och organisatorisk forskning. Många av dem lovar att öppna spännande möjligheter för att i stor utsträckning bota eller minska cancerns hot i framtiden.

Klicka här för att se hur Beam Therapeutics jämförs med en annan ledande genredigeringsaktör, CRISPR Therapeutics. (CRSP )

En tidig upptäcktsmetod för bukspottkörtelcancer

Ett team av forskare från USA, Kina, Sydkorea och Japan har utvecklat och testat en biomarkörpanel som kan upptäcka små mängder RNA‑genetiskt material som släpps från bukspottkörtelcancerceller och cirkulerar i blodomloppet. Dessa kallas cirkulär RNA eller circRNA.

Forskarna har utnyttjat genomomfattande expressionsprofilering för att genomföra en omfattande granskning av patientprover, vilket ledde till upptäckten av biomarkörer för bukspottkörtelcancer baserade på circRNA. Detta skulle hjälpa till att skilja bukspottkörtelcancertumörer från normala vävnadsprover hos patienter i tidiga stadier av bukspottkörtelcancer. Enligt studien visade testet ”robust diagnostisk noggrannhet”.

Erkut Borazanci, MD, forskningsdirektör för Cancer Research Division vid HonorHealth Research Institute, förklarade ytterligare betydelsen av metoden. Han sade:

“När bukspottkörtelcancer upptäcks tidigt är överlevnadschansen mycket större än när den diagnostiseras i ett avancerat stadium. Därför finns ett stort behov av att utveckla nya metoder för att upptäcka bukspottkörtelcancer.”

Denna metod är ett rätt steg mot att utveckla en sådan ny metod.

Genbaserade upptäckter och framtiden för cancerbehandling

Utan tvekan är gener kärnan i vår fysiologiska existens, vilket understryker komplexiteten och vikten av genetisk forskning. Att arbeta med gener kräver därför sofistikerade metoder. Men när de utförs noggrant har tillvägagångssätt som genetisk ingenjörskonst, genomsekvensering och andra genbaserade terapier potentialen att i stor utsträckning befria oss från cancerrisken.

Det handlar dock inte bara om bot, utan även om att tidigt upptäcka många cancerformer. Tidig upptäckt är ofta det som hjälper till att utrota cancer från dess rötter.

För att genterapidrivna behandlingar ska bli mer framgångsrika på lång sikt måste de hantera vissa utmaningar. De måste ta itu med utmaningar relaterade till prover, specifika utmaningar för nästa generations sekvensering och sekvenseringen av en icke-malign jämförelse. Beräkningsanalyser och varianttolkning kan också utgöra hinder.

Dock kan alla dessa utmaningar hanteras effektivt med innovativ forskning och samarbetsinsatser mellan forskningsinstitut, läkare och onkologer, vårdcentraler och läkemedelsföretag. Behandlingen får inte påverka de icke-cancera områdena och bör inte introducera fysiologiska förändringar som kan visa sig skadliga på lång sikt, även om cancern botas på kort sikt.

Under de kommande dagarna kan vi förvänta oss att se mer FoU-finansiering strömma in i området för genbaserade terapier mot cancer, med globala läkemedelsindustrier som förväntas investera mer. Detta är avgörande eftersom omfattningen är betydligt stor och vi behöver skalbara och säkra lösningar.

Klicka här för listan över fem bästa företag för genomsekvensering.