Genterapi och genetisk diagnostik vid cancer: utvecklingen under 2023

Denna översikt från 2023 behandlar genterapi, genredigering och genetisk diagnostik. De är närbesläktade men olika: att läsa av DNA eller RNA ändrar inte i sig gener och är ingen behandling.

En inflytelserik tidig diskussion publicerades 1972 i artikeln ”Genterapi för mänsklig genetisk sjukdom?” i Science, skriven av Theodore Friedmann och Richard Roblin.

Författarna framhöll att genterapi i framtiden skulle kunna lindra vissa ärftliga sjukdomar och efterlyste fortsatt teknisk forskning. Samtidigt varnade de för för tidig användning på människor innan kunskapen om funktion, säkerhet och etik var tillräcklig.

En viktig behandlingsstudie med genterapi inleddes 1990 för barn med ADA-SCID. Studier med genetisk märkning hos människor hade genomförts dessförinnan. En annan milstolpe var slutförandet av Human Genome Project.

Human Genome Project pågick från oktober 1990 till april 2003 och gav den första nästan fullständiga mänskliga referenssekvensen. Det var en stor vetenskaplig prestation, men inte en helt luckfri sekvens för varje människa. Svårlästa områden kartlades vidare senare.

Efter denna vetenskapliga utvecklingsbana nåddes ytterligare en milstolpe när Kina godkände den första genterapin för behandling av huvud- och halscancer.

Eftersom denna utveckling markerar början på den behandlingslinje vi diskuterar här, låt oss titta närmare på den.

Den första godkända genterapiprodukten för cancer

I oktober 2003 godkände den dåvarande kinesiska myndigheten State Food and Drug Administration Gendicine från Shenzhen SiBiono GeneTech för skivepitelcancer i huvud och hals. Produkten använder en adenovirusvektor för att föra in en fungerande mänsklig p53-gen och lanserades kommersiellt 2004. Injektion i tumören är en viktig administreringsväg; andra vägar har undersökts men bör inte utan vidare framställas som godkända för alla cancerformer.

En översikt från 2018 över de första tolv kliniska åren redovisade 41 tillverkade satser och 169 571 använda injektionsflaskor. Enligt översikten hade inga andra allvarliga biverkningar rapporterats utöver kortvarig vektorrelaterad feber hos 50–60% av patienterna. Det beskriver rapporterade erfarenheter, inte att behandlingen är riskfri.

Fortsatta studier av genterapi

Även vid hemofili B fortsatte utvecklingen. Patientstudier med AAV föregick 2005: en primärpublikation från 2000 beskrev genöverföring och uttryck av faktor IX hos människor. Uppgiften att den första studien började först 2005 stämmer därför inte.

AAV-vektorer är modifierade virus utan hölje som används för att överföra genetiskt material. Säkerhet och effekt beror bland annat på dos, målvävnad och immunreaktioner. År 2017 godkände FDA Luxturna för ärftlig näthinnedystrofi med mutationer i båda RPE65-genkopiorna hos patienter med kvarvarande livskraftiga näthinneceller, inte för alla orsaker till blindhet.

Genetiska behandlingar kan ge nya alternativ vid vissa sjukdomar och cancerformer. Varje användning behöver egen prövning av effekt, biverkningar och hållbarhet. Det finns ingen generell genetisk bot mot all cancer.

Men innan vi fördjupar oss mer i detta område är det viktigt att förstå vad olika termer relaterade till genbaserad terapi betyder, inklusive genetisk ingenjörskonst, genom, genomik och genomsekvensering.

Vad är genetisk ingenjörskonst?

National Human Genome Research Institute definierar genetisk ingenjörskonst som en process som ”använder laboratoriebaserade tekniker för att förändra DNA-sammansättningen hos en organism.”

Genetisk modifiering kan ändra ett baspar, ta bort eller ersätta ett DNA-avsnitt eller tillföra genetiskt material. Ibland överförs gener mellan arter, men det är inget krav för all genredigering. I cancerforskning kan teknikerna exempelvis användas för att ändra immunceller.

Vad är genomik?

Genomik studerar hela arvsmassan och hur gener samverkar med varandra och med miljön. Ett genom är den fullständiga DNA-uppsättningen. En mänsklig haploid uppsättning omfattar omkring tre miljarder baspar; de flesta kroppsceller med cellkärna har två uppsättningar. Mogna röda blodkroppar saknar kärna och könsceller har en uppsättning. Kromosomer, histoner och nukleosomer förklarar hur DNA organiseras.

Klicka här för att lära dig allt om investeringar i genomik och CRISPR.

Vad är genomsekvensering?

Genomsekvensering bestämmer ordningen på DNA-baserna. Sekvensen är inte samma sak som den genetiska kod som kopplar baser till proteinernas byggstenar. Sekvensering kan identifiera skillnader mellan organismer eller tumörer, men varje organism har inte nödvändigtvis en helt unik sekvens: enäggstvillingar och kloner visar begränsningen.

En vanlig sekvenseringsarbetsgång kan till exempel omfatta följande steg. Förberedelserna varierar med tekniken:

• DNA-fragmentering
• Märkning av prover med DNA-streckkoder
• DNA-sekvensering
• Analysera data

Verktygen stödjer forskning, diagnostik och behandling. Sekvensering kan karakterisera en tumör och vägleda behandlingsval, medan genterapi och genredigering kan vara själva behandlingen. Exemplen nedan behöver läsas med den skillnaden i åtanke.

Cancerns hot: Kejsaren av alla sjukdomar

Onkologen Siddhartha Mukherjee kallade cancer ”alla sjukdomars kejsare” i sin bok från 2010. För USA beräknade American Cancer Society omkring 1 918 030 nya fall och 609 360 dödsfall under 2022. Det var uppskattningar, inte en fullständig slutlig sammanräkning.

En studie publicerad 2021 med globala uppskattningar för 2020 angav lungcancer som den främsta orsaken till cancerdöd: cirka 1,8 miljoner dödsfall, eller 18% av totalen. Därefter följde kolorektalcancer (9,4%), levercancer (8,3%), magsäckscancer (7,7%) och bröstcancer hos kvinnor (6,9%).

Analysen uppskattade 19,3 miljoner nya fall år 2020 och beräknade 28,4 miljoner år 2040, ungefär 47% fler. Det är en framskrivning byggd på antaganden, inte ett säkert framtida utfall.

Tidig upptäckt kan förbättra behandlingsmöjligheterna vid vissa cancerformer. Testnoggrannhet ensam visar dock inte att ett screeningprogram minskar dödligheten. Även fortsatt diagnostik, överdiagnostik och behandlingsutfall måste undersökas.

Företag inom genetisk diagnostik och behandling

1. SeekInCare

SeekInCare från SeekIn är ett blodtest för tidig upptäckt av flera cancerformer. Metoden kombinerar låg täckningsgrad vid helgenomsekvensering av cellfritt DNA med proteinmarkörer och dataanalys. Den söker signaler om cancer, ändrar inte gener och bekräftar inte ensam en diagnos.

Helgenomsekvensering undersöker basordningen över genomet. Låg täckningsgrad innebär att varje område i genomsnitt läses ett begränsat antal gånger, inte att alla fragment avläses fullständigt med samma precision.

Den retrospektiva validering som presenterades 2023 omfattade 617 cancerpatienter och 584 personer utan cancer, med 27 cancertyper. Forskarna rapporterade att 404 cancerfall identifierades: 65,5% sensitivitet vid 97,9% specificitet. Sensitiviteten var 46,9% i stadium I och 81,8% i stadium IV. Specificiteten beräknades i gruppen utan cancer, inte bland enbart de 617 cancerpatienterna.

I den då redovisade prospektiva gruppen med 1 203 testade personer, inte en grupp där alla hade cancer, var sensitiviteten 60,0% och specificiteten 96,1%. Detta är historiska presentationsdata. En senare publikation redovisade reviderade resultat som inte får blandas med dessa siffror utan förklaring.

Enligt företagets egen information grundades SeekIn 2017. Det arbetar med blodbaserad tidig upptäckt av flera cancerformer. Uppgiften om en möjlig dödlighetsminskning på 15% är företagets vision, inte en bevisad effekt av testet.

Företaget beskrev även SeekInCure för uppföljning efter cancerkirurgi och bedömning av återfallsrisk genom förändringar i cellfritt DNA. Resultaten behöver tolkas i sitt kliniska sammanhang.

SeekInClarity är avsett att följa behandlingssvar med bland annat helgenomsekvensering med låg täckningsgrad (sWGS). Att följa en molekylär signal bevisar inte i sig att en behandling fungerar.

Huvudkontoret ligger i Kina, SeekIn är ett privatägt företag och fick 2018 ängelfinansiering från Green Pine Capital Partners och en annan investerare. Finansieringsbeloppet har inte offentliggjorts.

2. Editas Medicine

Editas Medicine (EDIT ) utvecklade genredigering för allvarliga sjukdomar. SLEEK och ett modifierat AsCas12a-nukleas möjliggör effektiv infogning av flera transgener i bland annat inducerade pluripotenta stamceller, T-celler och NK-celler. Det är forsknings- och utvecklingstekniker, inte ett generellt godkännande för cancerbehandling. I januari 2023 meddelade Editas överföringen av sina iPSC-baserade NK-cellsprogram, inklusive EDIT-202, och vissa SLEEK-licenser till Shoreline.

För tredje kvartalet 2023 redovisade Editas 5,336 miljoner dollar i samarbets- och övriga forsknings- och utvecklingsintäkter. För de nio månaderna till och med 30 september 2023 var beloppet 18,074 miljoner. Det är historiska intäkter, inte nettovinst eller belägg för produktförsäljning.

3. Beam Therapeutics

I december 2022 meddelade Beam att FDA hade hävt det kliniska prövningsstoppet för IND-ansökan avseende BEAM-201. Därmed kunde kliniska studier vid återfallen eller behandlingsresistent T-cells akut lymfatisk leukemi (T-ALL) och T-lymfoblastlymfom (T-LL) fortsätta. Det innebar inte marknadsgodkännande. BEAM-201 var en anti-CD7, multipelt redigerad allogen CAR-T-kandidat från Beam Therapeutics (BEAM ), som utvecklar genetiska precisionsläkemedel med basredigering.

För de tre månaderna till och med 30 september 2023 redovisade Beam 17,193 miljoner dollar i licens- och samarbetsintäkter. För årets första nio månader var beloppet 61,517 miljoner, jämfört med 40,883 miljoner under samma period 2022. Intäkterna ska inte förväxlas med nettovinst.

Utöver företagens program pågick 2023 akademisk forskning om genetiska behandlingar och molekylär diagnostik. Experimentella resultat kan öppna möjligheter, men visar inte att cancer generellt kan botas.

Klicka här för att se hur Beam Therapeutics jämförs med en annan ledande genredigeringsaktör, CRISPR Therapeutics. (CRSP )

En tidig upptäcktsmetod för bukspottkörtelcancer

En forskargrupp från USA, Kina, Sydkorea och Japan utvecklade en experimentell biomarkörpanel för bukspottkörtelcancer. Den undersöker cirkulära RNA-molekyler, circRNA, i blod. Dessa har en sluten ringstruktur; begreppet betyder inte varje löst RNA-fragment som cirkulerar i blodet.

Genom genomomfattande analys av genuttryck undersökte forskarna patientmaterial och valde ut circRNA-markörer för att skilja bukspottkörtelcancer från icke-cancervävnad. Studien som presenterades 2023 visade lovande diagnostisk noggrannhet, men fastställde inte ett färdigt screeningprogram eller minskad dödlighet.

Erkut Borazanci, MD, forskningsdirektör för Cancer Research Division vid HonorHealth Research Institute, förklarade ytterligare betydelsen av metoden. Han sade:

“När bukspottkörtelcancer upptäcks tidigt är överlevnadschansen mycket större än när den diagnostiseras i ett avancerat stadium. Därför finns ett stort behov av att utveckla nya metoder för att upptäcka bukspottkörtelcancer.”

Forskarna beskrev detta som ett steg mot möjlig tidigare upptäckt. Ytterligare klinisk validering och studier av praktisk nytta behövs.

Genbaserade upptäckter och framtiden för cancerbehandling

Genetiska tekniker kan bidra till behandling, riskbedömning och diagnostik av vissa cancerformer. Sekvensering ändrar inte DNA och tar inte i sig bort cancerrisk. Genredigering och genterapi har egna möjligheter och risker som måste undersökas för varje användning.

Tidig upptäckt kan förbättra chansen till framgångsrik behandling, men garanterar inte att varje cancer botas eller utrotas vid sin källa.

Vid tumörsekvensering är provkvalitet, sekvenseringstäckning, datoranalys och varianttolkning viktiga utmaningar. Jämförelse med icke-tumörvävnad kan skilja ärftliga från tumörspecifika varianter. Detta är diagnostiska analysfrågor, inte specifika problem för varje form av genterapi.

Forskning och samarbete mellan laboratorier, kliniker, vårdgivare och utvecklare kan bidra till lösningar. För behandlingar måste även oönskade effekter på friska celler, långsiktig säkerhet och effektens varaktighet undersökas.

Området ger utrymme för fortsatt forskning och investeringar, men framtida finansiering och enskilda programs framgång är osäkra. Behovet av skalbara, säkra och effektiva lösningar är fortsatt stort.

Klicka här för listan över fem bästa företag för genomsekvensering.