RNA-baserade terapier får ökad uppmärksamhet: Vilka alternativ har investerare?

En ny förståelse

När vi tittar på en cells mekanik kan vi sammanfatta processen så här:

• DNA är mallen/instruktionsmanualen.
• RNA är den faktiska ordern som ges.
• Proteiner tillverkas enligt RNAs order och är de “maskiner” som faktiskt utför jobbet som behövs i kroppen.

Källa: Ark Invest

Varje av dessa nivåer kan modifieras för terapier. Denna fokuserade metod kallas i allmänhet precisionsmedicin, något vi nyligen förklarade i detalj i artikeln “Precisionsmediciner kan öka 6‑faldigt från 500 miljarder till 3 biljoner till 2030”.

Det var först mycket nyligen, för mindre än 20 år sedan, som forskare verkligen började förstå hur dessa tre nivåer av “kodning” fungerar i våra kroppar. Och ännu mindre för dem att ha praktiska verktyg och tillräckligt billiga metoder för att designa medicin med dem. År 2003 kostade sekvenseringen av ett mänskligt genom 1 miljard dollar. Idag ligger den på 600‑1 000 dollar. Målet är att nå ett pris på 100‑200 dollar inom några år.

Ett nytt terapeutiskt paradigm

Den första konsekvensen av all denna nya kunskap är att vi nu förstår grundorsaken till många sjukdomar. Ett defekt protein, en saknad gen eller ett specifikt hormon som inte utför sin funktion korrekt. Istället för att blint modifiera kroppens kemi och hoppas på det bästa, vet vi vad som är fel.

Den andra konsekvensen är att den farmaceutiska industrin kan vända sig mot det klassiska tillvägagångssättet. Den kan nu börja med vad som är fel i kroppen och sikta på att åtgärda det.

RNA:s unika egenskaper

DNA kan lösa genetiska sjukdomar, men RNA är mer mångsidigt. Det kombinerar många unika fördelar jämfört med andra typer av precisionsmediciner:

• Det är helt “programmerbart”, eftersom RNA‑sekvensen kan skrivas och programmeras för ett specifikt syfte, på liknande sätt som digital kod.
• Kan enkelt tränga in i mål som insidan av celler, särskilt jämfört med proteiner som blockeras av cellmembran.
• Modulerbart: olika koncentrationer eller alternativa versioner kan modulera terapeutiska resultat
• Mångsidigt: RNA har många olika funktioner i celler och kan därför användas på flera sätt för medicinska ändamål. Det finns många olika typer av RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, etc… (om du vill ha en mycket teknisk förklaring av alla RNA‑typer, kan du läsa denna Nature‑artikel från 2022)

RNA-terapiernas tillväxt

RNA‑teknikens patent tog först fart 2005 och accelererade därifrån. Kliniska prövningspipeline mognade långsamt, med fler fas‑II‑studier 2010 och fas‑III‑studier 2017.

Antalet RNA‑terapier under utveckling år 2022 var nästan 600, jämfört med knappt 200 år 2010.

Källa: Ark Invest

RNAS “programmerbara” aspekt gör den mycket mer förutsägbar och lätt att förstå. Den möjliggör en mycket snabbare utvecklingscykel, vilket minskar kostnaderna för läkemedelsutveckling. RNA‑terapier kostar i genomsnitt $1.25B att utveckla och tar bara 5 år, jämfört med $2B+ och 10 år för kemiska läkemedel och antikroppar.

Källa: Ark Invest

RNA-teknologier & företag

mRNA‑vacciner

mRNA‑vaccin är den mest kända mRNA‑teknologin på grund av Covid‑19. Den visade också styrkan i teknologin, vilket möjliggör att “koda” ett vaccin på bara några veckor så snart virusgenomet sekvenserats.

Teknologin expanderas nu till många andra patogener utöver Covid. Den är också ett bra kandidat för många sällsynta sjukdomar och cancerbehandlingar. De uppenbara ledarna är,

1. BioNTech

BNTX Prisdiagram

2. Moderna

MRNA Prisdiagram

Vi diskuterade i detalj framtiden för mRNA‑terapier i “Den nästa tillämpningen för mRNA‑teknologi: Cancer‑terapier”.

RNA‑interferens (RNAi)

Inte all RNA används för att producera proteiner. Viss RNA skapas för att interagera med andra RNA‑molekyler och kallas RNAi (för RNA‑interferens). Den kan avbryta aktiviteten hos en defekt gen eller minska produktionen av ett oönskat protein.

Onpattro och 3 andra FDA‑godkända läkemedel för sällsynta sjukdomar, kommersialiserade av Alnylam (ALNY), är baserade på sådan teknik.

Det finns också andra RNAi‑läkemedel under utveckling, varav 5 har nått fas III i kliniska prövningar:

• Fitusiran, av Sanofi  (SNY) & Genzyme (privat)
• Nedosiran av Dicerna Pharmaceuticals (privat)
• Teprasiran av Quark Pharmaceuticals (privat)
• Tivanisiran av Sylentis S.A. (privat)
• Vutrisiran av Alnylam (ALNY)

RNAi‑teknologin är fortfarande i sin startfas. Mer avancerade metoder utvecklas, särskilt för att möjliggöra mer exakt aktivitet av RNAi‑molekylen eller för att minska behovet av en bärare som lipidvesiklarna som också används i mRNA‑vacciner.

En av ledarna i den riktningen är det koreanska företaget Olix Pharmaceutical (226950.KQ), som utvecklar cellpenetrerande asymmetrisk siRNA (cp-asiRNA) och har några produkter i fas II av kliniska prövningar.

Du kan läsa mer om RNAi‑terapier i den här artikeln:RNAi‑baserade terapier och nya RNA‑bioingenjörsteknologier.

RNA‑splissning / antisense‑oligonukleotider (ASOs)

Viss RNA modifieras innan den används som mall för proteinproduktion, en process som kallas ”splissning”. Sådan splissning kan användas för att ta bort defekta delar av en gen vid vissa genetiska sjukdomar. Till exempel använder följande läkemedel denna teknik:

• Eteplirsen, kommersialiserad av Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, kommersialiserad av Biogen(BIIB).

Denna teknik är särskilt lovande för neurologiska sjukdomar och kan ha potential att behandla Parkinsons sjukdom eller Huntingtons sjukdom, även om ett forskningsprogram för Huntingtons sjukdom av Roche och Wave Therapeutics stoppades 2021.

micro‑RNA (miRNA) & antisense‑RNA (asRNA)

MicroRNA och antisense‑RNA är naturligt förekommande RNA som inte kodar för några gener. Istället reglerar de aktiviteten hos standard‑mRNA på ett ganska liknande sätt som RNAi.

Både miRNA och asRNA har upptäckts vara inblandade i flera sjukdomar. Behandling kan ge en återbalansering

• Regulus(RGLS), företaget, grundades ursprungligen som ett gemensamt företag av RNAi‑ledaren Alnylam (ALNY) och Ionis Pharmaceuticals (Ionis Pharmaceuticals (IONS). Detta gjordes så att Regulus kunde utnyttja och kombinera exklusiva licenser för patent från båda företagen. Det har ett läkemedel i fas I för njursjukdom.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) är en ledare inom antisense‑RNA‑terapier. Företaget har för närvarande 3 kommersialiserade läkemedel och en rik pipeline av potentiella nya läkemedel, varav 9 är i fas III av kliniska prövningar:
  • 12 neurologiska terapier.
  • 8 kardiovaskulära terapier.
  • 3 terapier för sällsynta sjukdomar.
  • 8 andra sjukdomar (Hepatit B, njursjukdomar, etc…)