Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Genredigeringens hype

Genredigering har under en tid hyllats som nästa stora utvecklingsområde inom medicin. Det starkaste investerarintresset för detta ämne var i början av 2020, och de relaterade aktierna har sedan dess svalnat. Oavsett marknadens stämning är genredigering fortfarande en viktig fråga för medicinska och farmaceutiska företag samt för patienter och läkare.

Två av de ledande företagen inom området är CRISPR Therapeutics och Beam Therapeutics (BEAM ). Vilket av dem, om något, bör du välja som investering?

Snabb introduktion till CRISPR-genredigering

Många sjukdomar beror på defekta gener, vilket leder till icke-fungerande organ eller biokemiska processer. De är ofta svåra att bota. Infektionssjukdomar kan lösas genom att döda patogener. Andra problem kan lösas med kirurgi eller läkemedel. Men när felpunkten finns i varje cell och kräver att kroppen förändras på DNA-nivå, är det mycket svårare.

Ett tänkbart angreppssätt är genredigering i det tidiga embryostadiet, när det bara finns en cell eller högst några hundra stamceller. Det är dock inte en förutsättning för att behandla genetiska sjukdomar; somatisk genredigering riktar sig mot kroppsceller hos patienten. Även då var det knepigt att införa en ny, fungerande gen i defekta celler och riskabelt, eftersom det slumpmässiga införandet av den nya genen kunde skada andra delar av genomet.

Det var tills CRISPR-Cas9-systemet upptäcktes. Det kan användas för att rikta in sig på en specifik plats i genomet. Och sedan göra nästan vad molekylärbiologer vill, från att slå ut en gen, helt ta bort den, eller även redigera den. Det kan också införa, på ett kontrollerat sätt, helt nya genetiska sekvenser.

Det förändrade allt. Tidigare metoder var för grova för att vara effektiva eller säkra för de flesta patienter. CRISPR tar molekylärbiologin till nästa nivå, och möjliggör mer riktad genredigering, även direkt i kroppen. Precision och säkerhet behöver fortfarande undersökas för varje behandling.

Andra tekniker har också dykt upp som lovar att vara ännu mer laserfokuserade i sin redigering än CRISPR (mer om det när vi diskuterar Beam Therapeutics-teknik).

CRISPR Therapeutics-teknik

En av grundarna av CRISPR Therapeutics är Emmanuelle Charpentier, medutvecklare av CRISPR-Cas9-metoden och Nobelpristagare i kemi 2020 tillsammans med Jennifer Doudna. Så det är rimligt att anta att företaget har ett toppteam när det gäller den vetenskapliga sidan av CRISPR‑baserad genredigering.

Företaget grundades 2013 under namnet Inception Genomics och börsnoterades 2016.

Dess teknik bygger på CRISPR‑Cas9, vilket möjliggör redigering av exakt riktade sektioner av genomet. Det är den mest studerade CRISPR‑genredigeringstekniken, även om andra som CRISPR‑Cas12 eller Cas13 finns.

Beam Therapeutics-teknik

Företaget grundades 2017 med fokus på att utveckla tekniken för “basredigering”. Utan att gå in på alltför djupa tekniska detaljer består den av två komponenter:

• Ett CRISPR‑protein som används för att rikta in sig på en specifik del av genomets DNA
• Ett enzym som kan modifiera en genetisk bas, den minsta komponenten i DNA‑koden, som att omvandla ett ”C” till ett ”T” eller ett ”A” till ett ”G”.

Även om den är mer exakt än tidigare metoder, är CRISPR‑Cas9 fortfarande utsatt för risk för sporadiska insättningar eller borttagningar av oönskade genetiska sekvenser i mål‑DNA.

Basredigering använder ett modifierat CRISPR-protein men skapar inte ett dubbelsträngsbrott i DNA. Därigenom kan tekniken undvika vissa oönskade insättningar och borttagningar som kan uppstå vid konventionell CRISPR-Cas9-redigering.

“Många befintliga genredigeringsmetoder är som ‘saxar’ som klipper genomet. Basredigerare är som ‘pennor’ som möjliggör radering och omskrivning av en bokstav i genomet åt gången.” – Giuseppe Ciaramella, president och forskningschef på Beam Therapeutics

Läkemedel under utveckling

CRISPR Therapeutics pipeline

Blodsjukdomar

CRISPR Therapeutics har gjort mest framsteg inom två sjukdomar, beta‑thalassemi och sicklecellsjukdomar (SCD).

Detta använder en “ex‑vivo”-teknik: stamceller från patienterna samlas in, modifieras/repareras med CRISPR‑Cas9 och återinförs i kroppen. 

Båda är under kliniska prövningar i samarbete med Vertex. I juni 2022 avslöjade resultat från en klinisk prövning att 42 av 44 patienter med thalassemi var fria från behovet av blodtransfusion, medan de två andra krävde mycket färre blodtransfusioner.

Bland SCD-patienterna rapporterades inga allvarliga biverkningar som bedömdes vara relaterade till exa-cel. Två thalassemipatienter hade allvarliga biverkningar som bedömdes vara relaterade till behandlingen; dessa hade gått tillbaka.

Sammanfattningsvis verkar blodterapierna som använder CRISPR‑Cas9 vara en framgång, och säkerhetsprofilen är acceptabel med tanke på hur livshotande och svåra sjukdomarna är att leva med. Du kan läsa mer om den behandlade patientens erfarenhet i denna podcast som intervjuar en av deltagarna i prövningen.

Onkologi

En annan tillämpning av CRISPR Therapeutics teknik är cancerbehandling. Idén är att använda modifierade immunceller för att attackera cancerceller. Fram till nu var celler från patienten tvungna att genetiskt modifieras, vilket tog flera veckor och ofta kan vara för sent för en patient vars hälsa snabbt försämras.

Istället utvecklar företaget en modifierad cell som kan tillverkas i förväg och användas för flera patienter utan individuell celltillverkning. Metoden att rikta in sig på cancercellen är inte ny, men möjligheten att påbörja behandlingen omedelbart är det. Alternativet att producera ett parti av produkter för hundratals patienter samtidigt är också värdefullt, eftersom det kan minska komplexiteten och kostnaderna för denna terapi.

Vid artikelns publicering hade företaget 8 kandidater i pipeline, varav 2 redan i kliniska prövningar.

Diabetes

CRISPR Therapeutics har också samarbetat med företaget ViaCyte för att förbättra sin produkt. ViaCyte siktar på att bota typ‑1‑diabetes. Detta är en sjukdom som drabbar 8 miljoner människor och kräver livslång behandling med insulin.

Problemet med ViaCytes nuvarande design är att den kräver livslång immunosuppressionsbehandling, vilket medför egna risker och problem. Detta har i sin tur kraftigt minskat storleken på ViaCytes marknad.

Med hjälp av CRISPR, strävar ViaCyte efter att göra sin lösning till en livslång bot för all typ‑1‑diabetes.

Lovande är att samma idé kan användas för många andra sjukdomar där en specifik celltyp måste ersättas. Detta kan inkludera typ‑2‑diabetes, som drabbar mer än 6 % av världens befolkning, samt hepatit, cirros eller andra degenerativa sjukdomar.

In‑vivo‑teknik

Var och en av dessa tre tillämpningar använder ex‑vivo‑metoden att modifiera celler i ett laboratorium och återinjicera dem i patienterna. Detta är inte möjligt för vissa sjukdomar, till exempel muskel- eller lungsjukdomar. Så CRISPR Therapeutics försöker också modifiera patienternas celler direkt i kroppen med så kallade “in‑vivo”-tekniker. Detta använder antingen virus som vektorer eller mRNA‑tekniker som liknar mRNA‑vacciner.

Det riktar sig mot ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive muskeldystrofi och cystisk fibros, hemofili (med ett tidigare utvecklingssamarbete med Bayer) och hjärtsjukdomar.

På lång sikt förväntar sig CRISPR Therapeutics att in‑vivo‑tekniken blir deras flaggskeppsprodukt och centrum för deras kommersiella strategi, “möjlighet att nå 90 % av de vanligaste svåra monogena sjukdomarna genom korrigering av hela gener och geninaktivering” (se sida 55 i presentationen från juni 2022).

Kliniska prövningar

Sammanfattningsvis har CRISPR Therapeutics gjort stora framsteg.

Vid artikelns publicering arbetade företaget med ansökningar om att kommersialisera sina blodterapiprodukter, som kan omfatta upp till 30 000 patienter i USA och EU. Godkännande är aldrig säkert, men publicerade data från sommaren 2022 indikerar livsförändrande effektivitet och en acceptabel säkerhetsprofil. Troligen kan produkten godkännas åtminstone för svåra fall. Detta bör bli en stark katalysator för aktien då det skulle bli det första produktgodkännandet för CRISPR Therapeutics.

Ytterligare förbättringar kan expandera denna marknad till 166 000 patienter, eller till och med 450 000 om in‑vivo‑metoden visar sig framgångsrik (se den länkade presentationen från juni 2022, sida 10).

Cancerbehandlingsstudierna är fortfarande i ett tidigt stadium, så det är omöjligt att förutsäga resultatet. Preliminära data har varit uppmuntrande.

Diabetesbehandlingarna startade prövning den 2 februari 2022. Så det är för tidigt att bedöma dem, men resultat från denna prövning kan bli en annan stark katalysator för aktien 2023.

Beam Therapeutics pipeline

Beam Therapeutics befinner sig i ett tidigare stadium än CRISPR Therapeutics, med sina tillverkningsanläggningar förväntade att starta först i slutet av 2023. Det har i stort sett samma fokus som CRISPR Therapeutics: hematologi, onkologi och sällsynta genetiska sjukdomar.

Blodsjukdomar

Hematologifokus är sicklecellsjukdom (BEAM‑101‑behandling) och förväntas av företaget vara mindre riskfylld än ”enkla” CRISPR‑Cas9‑terapier. Den kan också vara mer effektiv, vilket resulterar i en högre koncentration av den molekyl som genbehandlingen syftar till att producera.

Den utvecklar också “ESCAPE”-tekniken (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Den kan möjliggöra en mycket skonsammare och mindre toxisk metod än den som för närvarande används för att ersätta de defekta stamcellerna i benmärgen.

Onkologi & sällsynta sjukdomar

Onkologikandidaten BEAM-201 visade lovande prekliniska resultat. Företaget förväntade sig att basredigeringens mer precisa och kontrollerade egenskaper skulle kunna ge fördelar jämfört med traditionell genredigering; detta var ännu inte visat i kliniska jämförelser.

Kandidaterna för sällsynta sjukdomar, BEAM-301 och BEAM-302, riktar sig mot glykogeninlagringssjukdom typ Ia respektive alfa-1-antitrypsinbrist (AATD). Den senare kan orsaka lever- och lungsjukdomar. Båda behandlingarna skulle vara in‑vivo‑behandlingar.

Kliniska prövningar

Kliniska studier är precis i början. Hematologistudierna ökar under 2023, onkologistudierna startar 2023 och studierna för genetiska sjukdomar startar 2024. Det är för tidigt att gissa resultaten, även om in‑vitro‑ och djurstudier är uppmuntrande.

Finansiering och värdering

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics värdering ligger på 4,3  miljarder dollar, ner från ett toppvärde på 13,7  miljarder dollar i januari 2021.

Eftersom företaget vid artikelns publicering ännu inte hade en kommersialiserad produkt var det beroende av sin kassabalans och avtal med större läkemedelsföretag.

Till exempel registrerade det 912  miljoner dollar i intäkter från sitt samarbete med Vertex år 2021. Detta kan jämföras med 438  miljoner dollar i FoU‑utgifter och 102  miljoner dollar i allmänna administrativa kostnader samma år. Med endast 500 anställda verkar företaget ganska slimmat, effektivt och fokuserat på innovation.

Företaget har cirka 2  miljarder dollar i kontanter, vilket bör täcka företagets behov fram till 2024. Det har ingen betydande skuld eller förpliktelser utöver nuvarande operativa skulder och leasingavtal för sina tillverkningsanläggningar.

Sammanfattningsvis är företagets finanser solida, även om det kan behöva samla in mer pengar om dess sicklecells- och thalassemi‑läkemedel inte godkänns snabbt. I det avseendet borde det förhöjda aktiepriset 2021 ha använts bättre för att samla in kapital än att riskera den nuvarande lägre värderingen.

2. Beam Therapeutics

Beam Therapeutics värdering ligger på 3,4  miljarder dollar, ner från ett toppvärde på 8  miljarder dollar i juni 2021.

Den liknar CRISPR Therapeutics men är ännu längre från kommersialiseringsstadiet, med uppskattningsvis 1 till 3 år kvar utöver CRISPR Therapeutics tidsplan.

Den har 1,1  miljarder dollar i kontanter och likvida tillgångar, utan betydande skuld, endast långsiktig leasing och nuvarande skulder.

Intäkterna de senaste 9 månaderna på 40  miljoner dollar från samarbete och licensiering överskuggas av kostnaderna på 65  miljoner dollar i allmänna utgifter och 225  miljoner dollar i FoU.

Sammanfattningsvis är Beam Therapeutics finanser riskablare, eftersom den har mindre kontanter och är längre från att generera intäkter från sin produkt, med kliniska prövningar som bara har börjat. Med tanke på att kliniska prövningar alltid är en kostsam insats är viss utspädning av befintliga aktieägare nästan oundviklig. Det enda möjliga sättet att undvika utspädning är ett avtal med Pfizer (PFE ) om lever- och muskelsjukdomar, med fortfarande mer än 700  miljoner dollar i finansiering om Beam når framtida milstolpar.

Vilken bör du välja?

CRISPR Therapeutics är ett säkrare val på grund av produkter som närmar sig kommersialisering, goda preliminära resultat från kliniska prövningar och en större kassabalans. Dess försprång som tidig aktör, då en av medutvecklarna av CRISPR-Cas9 var med och grundade det, visas i dess relativa framsteg. Dess avtal med ViaCyte ger också en ingång till den enorma diabetesmarknaden, något som är svårt för konkurrenterna att replikera, eftersom denna behandlingsstrategi kombinerar genredigering med ViaCytes patenterade cellteknik.

Beam Therapeutics är en mer spekulativ aktie. Dess teknik verkar mer avancerad och kan med tiden bli en seriös konkurrent till CRISPR Therapeutics produkt. Det återstår dock att se om detta tekniska försprång omvandlas till bättre sjukvård eller större prissättningskraft. Så Beam Therapeutics kan vara mer attraktiv för personer som är villiga att satsa på att den bästa tekniken i slutändan vinner.

Båda företagen kommer sannolikt att klara sig bra på lång sikt, eftersom deras produkter under utveckling representerar den bästa chansen för genredigering att bli ett etablerat medicinskt alternativ.

Dock är Beam Therapeutics värdering för nära den för CRISPR, med tanke på de högre utspädningsriskerna, längre tid till marknaden (med flera år), lägre kassabalans och mindre avancerade kliniska prövningar.

Baserat på denna skillnad verkar CRISPR vara ett bättre investeringsalternativ, eftersom investerare får en större säkerhetsmarginal och en tydligare väg till lönsamhet och fritt kassaflöde för ett tillräckligt nära pris. Dessutom har CRISPR Therapeutics fler framtida affärsmöjligheter tack vare sin närvaro på diabetesmarknaden.