Ny genredigeringsterapi kan bekämpa högt kolesterol

En rapport från ett biotekföretag baserat i Massachusetts, Verve Therapeutics , visade att genredigering kan minska kolesterolnivåerna märkbart hos patienter, och dessutom på ett säkert sätt. Företaget delade resultaten av den experimentella kolesterolsänkande behandlingen som använde genredigering vid ett möte för American Heart Association. 

Detta var en del av ett experiment där ett fåtal patienter med svår hjärtsjukdom som orsakade bröstsmärtor och hjärtinfarkter frivilligt deltog i en behandling som använde genredigering efter att kolesterolsänkande mediciner misslyckades med att sänka deras kolesterol till den nivå som kardiologerna rekommenderar.

Kolesterol är ett vaxartat ämne som finns i blodcellerna. Det behövs av kroppen för att bygga friska celler samt producera vitamin D och hormoner. Höga nivåer av kolesterol i blodet bildar fettavlagringar i blodkärlen. Detta förtränger eller blockerar artärerna, vilket ökar risken för hjärtsjukdom eller stroke, två ledande dödsorsaker i USA.

Enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC), nästan 2 av 5 vuxna i USA har högt kolesterol.

Med tanke på situationens allvar har forskare och vetenskapsmän utnyttjat nya teknologier för att behandla detta problem. Förutom livsstilsförändringar som hälsosam kost och regelbunden motion omfattar de traditionella metoderna för att sänka kolesterolnivåerna mediciner som statiner, ezetimib och PCSK9-hämmare.

Under de senaste åren har genredigeringstekniker visat lovande resultat när det gäller att hantera genetiska faktorer som bidrar till höga kolesterolnivåer, vilket hände i detta experiment, som är olikt allt som tidigare prövats på patienter.

Genredigering eller genomredigering handlar om att förändra DNA hos organismer som växter, djur och bakterier. Dessa teknologier gör det möjligt för forskare att lägga till, ta bort eller ändra genetiskt material på en specifik plats i genomet. Forskare använder genomredigering för att undersöka sjukdomar som drabbar människor och utveckla behandlingar för att förebygga och behandla dem.

Även om genomredigeringstekniker utvecklades för många decennier sedan, var det först under de senaste åren som CRISPR framträdde som den populära tekniken för att redigera DNA. Eftersom detta nya verktyg för genomredigering är billigare, enklare, snabbare, mer effektivt och mer exakt än andra metoder, använder många forskare nu tekniken Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR).

Klicka här för listan över de fem främsta CRISPR-företagen att investera i.

Genredigeringsterapi minskar kolesterol

Nu, i det senaste experimentet, hade Verve Therapeutics tio patienter som deltog i studien i Nya Zeeland och Storbritannien. Dessa patienter hade en genomsnittlig ålder på 54 år och en genetisk avvikelse kallad familjär hyperkolesterolemi (FH) som drabbar omkring en miljon människor i USA. 

Under ledning av Verves VD, Dr. Sekar Kathiresan, fick patienterna i denna nya studie en enda infusion av mikroskopiska lipidnanopartiklar, som innehöll en molekylär fabrik inuti dem. Denna molekylära fabrik är avsedd att redigera en specifik gen i levern, där kolesterol syntetiseras. 

Denna gen är PCSK9, som är ansvarig för att öka den dåliga typen av kolesterol, dvs. LDL (low-density lipoprotein) kolesterol. Behandlingen använde en ny och mer precis form av CRISPR som kallas base editing för att inaktivera PCSK9.

I detta experiment var idén att blockera PCSK9-genen genom att transportera lipidnanopartiklarna direkt till levern via blodet. När de kommer in i levercellerna öppnas de och avslöjar två molekyler; den ena styr DNA:t att skapa ett genredigeringsverktyg medan den andra fungerar som en guide som tar verktyget till PCSK9-genen som ska redigeras.

Många ser det som “nästan som science fiction”, men den enda kolesterolsänkande behandlingen stänger av PCSK9-genen för livslångt skydd mot hjärtsjukdom. Enligt Verve är detta det “första någonsin beviset” på att skriva om en enda DNA-bokstav i människans lever och få en klinisk effekt. 

“Det är ett genombrott att ha visat på människor att in vivo base editing fungerar effektivt i levern.”

– Gerald Schwank, en genredigeringsforskare vid universitetet i Zürich (inte involverad i den kliniska studien)

Under den lilla studien fick patienterna inte samma dos, utan varierande nivåer. De som fick lägre doser såg inte mycket resultat. Däremot hade tre patienter som fick de högsta doserna en betydande minskning av sina LDL-nivåer. Den högsta dosen resulterade i en minskning på 55 %, och den näst högsta dosen hade en minskning på 39 % respektive 48 %.

“Detta är en strategi som kan vara revolutionerande. Men vi måste säkerställa att den är säker.”

– Karol Watson, en kardiolog vid UCLA

Om vi tittar på de som fick de högre doserna visar studien att de hade influensaliknande symtom i några timmar. Bland dem hade två patienter allvarliga biverkningar; en patient drabbades av hjärtstillestånd strax över en månad efter infusionen, medan den andra fick en hjärtinfarkt dagen efter infusionen. En obduktion visade att den förra hade många av sina kranskärl blockerade medan den senare upplevde bröstsmärtor men inte rapporterade dem. Den oberoende dataskydds- och övervakningskommittén för studien ansåg att dessa händelser berodde på patientens underliggande svåra hjärtsjukdom och beslutade att fortsätta studien.

Företaget planerar att rekrytera fler patienter till sin studie nästa år och ha en större prövning som startar 2025. Sent förra året pausade US Food and Drug Administration (FDA) studiens start, men lyfte den i år, vilket gör att Verve Therapeutics kan börja rekrytera patienter i USA också. Den amerikanska regulatorn gav klartecken efter att företaget delat insikter och data som visar att genredigering inte förändrar DNA i spermie- och äggceller.

Den lovande framtiden för genredigering inom förebyggande kardiologi

För ett decennium sedan, när forskare började studera problemet, upptäckte de sällsynta men friska individer med omöjligt låga kolesterolnivåer på grund av den muterade och icke-fungerande PCSK9-genen, vilket gjorde att dessa personer var skyddade mot hjärtsjukdom. Detta ledde till skapandet av antikroppar som blockerar PCSK9 och som patienterna injicerade själva en gång i veckan. Under åren utvecklades detta till RNA-injektioner som tas två gånger per år för att förhindra att genen produceras.

Problemet är att även efter att ha diagnostiserats med hjärtsjukdom tar mindre än 60 % av patienterna en statin, och endast en fjärdedel tar en av de mer effektiva, högintensiva statinerna. För närvarande innebär vården att man tar dagliga tabletter och periodiska injektioner i årtionden, vilket innebär en tung börda inte bara för patienterna utan också för vårdgivare och sjukvårdssystemet, noterade Andrew Bellinger, chef för vetenskapliga frågor på Verve Therapeutics. Därför finns ett intresse och fokus på genredigering som en enda behandling med livslång effekt.

En studie i början av 2018 från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania fann att genom att använda base editing kan vi efterlikna de skyddande effekterna av en genetisk mutation — förlust av funktion i genen för ANGPTL3, som sänker kolesterolnivåer och risken för hjärtsjukdom.

Enligt kardiologer och experter på genredigering har dessa behandlingar potential att omvandla förebyggande kardiologi.

“Även för erfarna veteraner inom detta område som jag, är detta en dag vi kommer att se tillbaka på. Jag ser idag som att vi korsar Rubicon på ett bra sätt. Detta är inte ett litet steg. Det är ett språng in i ett nytt territorium.”

– Fyodor D. Urnov, en genredigerare vid Innovative Genomics Institute i Berkeley, Kalifornien

Resultaten från detta experiment kan vara mycket fördelaktiga för miljontals patienter världen över som kämpar med hjärtsjukdom, som fortfarande är en ledande dödsorsak. Enbart i USA ser vi över 800 000 personer som får hjärtinfarkt varje år.

De lovande resultaten från studien och behandlingspotentialen fick läkemedelsjätten Eli Lilly att bidra med 60 miljoner dollar för att samarbeta med Verve Therapeutics. Men det är inte allt. Företaget valde också att förvärva ytterligare rättigheter till Verves program för ytterligare 250 miljoner dollar.

Eli Lillys chef för vetenskapliga och medicinska frågor, Dr. Daniel Skovronsky, uttalade i en intervju att fram till nu har genredigering setts som en behandling som endast bör reserveras för “mycket sällsynta sjukdomar där det inte finns någon annan behandling.” Men den kan nu användas för mer vanliga sjukdomar, förutsatt att tekniken kan göras “säker och allmänt tillgänglig.”

Denna behandling kan vara extremt fördelaktig för yngre personer, särskilt de med genetiskt hög kolesterol och mycket hög livstidsrisk. Tidig genredigering hos yngre patienter kan förhindra att artärerna hårdnar. “Det kan bli ett otroligt läkemedel,” sade Dr. Martha Gulati, chef för förebyggande kardiologi vid Smidt Heart Institute på Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles. Hon var inte involverad i studien och är ordförande för American Society for Preventive Cardiology. Dock ligger detta långt fram i framtiden eftersom det fortfarande måste visas att genredigering är säker, framgångsrik och har bestående effekter.

Så, även om det är spännande, är säkerheten fortfarande den främsta oron, med experter som talar om oavsiktliga effekter av behandlingen, vilket innebär oavsiktlig redigering av gener som potentiellt kan orsaka hälsoproblem såsom cancer, vilket medför många osäkerheter. Enligt företaget upptäckte de dock ingen oavsiktlig redigering i mänskliga leverceller, och risken är mycket låg.

Den första patienten behandlades för bara sex månader sedan, men en tidigare studie på apor varade två och ett halvt år, sänkte dåligt kolesterol med upp till 69 % och visade bestående resultat. Det finns också oro kring behandlingskostnaden, med tanke på att vissa godkända gen-terapier har prislappar i miljonklassen.

Det sagt är resultaten ganska imponerande och spännande, med den anmärkningsvärda behandlingen som har potential att erbjuda ett kraftfullt nytt sätt att förebygga hjärtinfarkter och stroke. Detta är tydligt bara början, eftersom fler studier på ett bredare patienturval fortfarande måste genomföras.

Klicka här för att lära dig hur lovande genredigeringsmarknaden sannolikt kommer att vara år 2030.

Företag som tacklar kolesterolproblemet genom unika forskningsintensiva metoder

Låt oss nu titta på några framstående namn som forskar för att tackla detta allvarliga kolesterolproblem hos vuxna och yngre generationer med nya metoder. 

#1. Amgen

Bioteknikföretaget utvecklar och tillverkar olika mänskliga terapier och är känt för sitt arbete inom hjärt-kärlsjukdomar. År 2015 godkände FDA godkände Amgens kolesterolsänkande medicin som heter Repatha Injection och hämmar PCSK9. År 2021 fick Repatha FDA-godkännande för att sänka dåligt kolesterol hos pediatriska patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH). 

Med ett börsvärde på 151,9 miljarder dollar handlas AMGN-aktierna till 283,90 dollar, upp 8 % i år. Företaget rapporterade intäkter för de senaste tolv månaderna (TTM) på 26,833 miljarder dollar samt EPS (TTM) på 14,07, P/E (TTM) på 20,18 och ROE (TTM) på 133,80 %. Amgen (AMGN ) betalar också en utdelningsavkastning på 3,17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron är involverat i utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot PCSK9 för att minska LDL-kolesterol. År 2021 godkände FDA Evkeeza för att behandla vuxna och pediatriska patienter med en sällsynt, ärftlig form av högt kolesterol. Tidigare i år godkände den federala myndigheten den utökade användningen av läkemedlet hos barn i åldern 5 till 11 år.

Med ett börsvärde på 92,55 miljarder dollar handlas REGN-aktierna till 849,53 dollar, upp 17,75 % i år. Företaget rapporterade intäkter för de senaste tolv månaderna (TTM) på 13,097 miljarder dollar samt EPS (TTM) på 35,05, P/E (TTM) på 24,24 och ROE (TTM) på 17,22 %.

#3. AstraZeneca

Det farmaceutiska företaget, med fokus på hjärt-kärl- och metabola sjukdomar, avslöjade förra året att dess AZD8233 minskade LDL-kolesterolnivåerna med 73 %. I år skrev AstraZeneca (AZN ) ett treårigt avtal med ett kinesiskt bioteknikföretag för att arbeta med nya läkemedel som riktar sig mot hyperkolesterolemi.

Med ett börsvärde på 206,14 miljarder dollar handlas AZN-aktierna till 67,40 dollar, ner 1,92 % i år. Företaget rapporterade intäkter för de senaste tolv månaderna (TTM) på 44,99 miljarder dollar samt EPS (TTM) på 1,89, P/E (TTM) på 35,19 och ROE (TTM) på 16,30 %. AstraZeneca betalar också en utdelningsavkastning på 2,18 %.

#4. Pfizer 

Den farmaceutiska jätten har varit involverad i forskning relaterad till kolesterolsänkande läkemedel och år 2021 meddelade de toppresultat från fas 2b-studien av deras undersökande antisense-terapi kallad vupanorsen för att sänka icke-HDL-kolesterol.

Med ett börsvärde på 160,4 miljarder dollar handlas PFE-aktierna till 28,50 dollar, ner 44,56 % i år. Företaget rapporterade intäkter för de senaste tolv månaderna (TTM) på 68,538 miljarder dollar samt EPS (TTM) på 1,82, P/E (TTM) på 15,6 och ROE (TTM) på 11,05 %. Pfizer (PFE ) betalar också en utdelningsavkastning på 5,91 %.

#5. Novartis

Detta globala hälsoföretag har varit involverat i forskning och utveckling inom kolesterolhantering. I augusti i år presenterade Novartis ny långsiktig data för Leqvio (inclisiran) som visade dess konsekventa effekt och säkerhet i att minska LDL-kolesterol över sex år av behandling när den används två gånger per år utöver statinterapi.

Med ett börsvärde på 224,445 miljarder dollar handlas NVS-aktierna till 98,87 dollar, upp 8,63 % år 2023. Företaget rapporterade intäkter för de senaste tolv månaderna (TTM) på 47,885 miljarder dollar samt EPS (TTM) på 3,59, P/E (TTM) på 27,42 och ROE (TTM) på 14,94 %. Novartis betalar också en utdelningsavkastning på 3,55 %.

Andra företag som arbetar inom detta område är läkemedelsföretaget Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), biopharmaceutiska företaget Esperion Therapeutics och Merck & Co., bland många fler.

Sammanfattningsvis, när den vetenskapliga gemenskapen fortsätter att utforska de fulla implikationerna av detta genombrott, blir löftet om genredigering inom medicin allt tydligare.

Klicka här för att lära dig allt om investeringar i genomik och CRISPR.