CRISPR Therapeutics mot Editas Medicine

Genredigeringens hype

Genredigering har under en längre tid hyllats som den nya gränsen inom medicin. Den högsta entusiasmen bland investerare på det här området var i början av 2020, med relaterade aktier som har svalnat sedan dess. Oavsett marknadssentiment är genredigering fortfarande en stor sak för medicinska och farmaceutiska företag samt patienter och läkare.

Genredigering är nästa steg efter genterapier. Genterapier lägger till en frisk gen i genomen men lämnar den defekta genen på plats. Redigering, å andra sidan, reparerar den felaktiga genen.

Två av de ledande företagen inom sektorn är CRISPR Therapeutics (CRSP ) och Editas Medicine (EDIT ).

Vilket av dem, om något, bör du välja som investering?

Snabb introduktion till CRISPR-genedigering

Många sjukdomar beror på defekta gener, vilket leder till icke-funktionella organ eller biokemiska processer. De är ofta mycket svåra att bota. Infektionssjukdomar kan lösas genom att döda patogener. Andra problem kan lösas genom kirurgi eller läkemedel. Men när felet ligger i varje cell och kräver att kroppen förändras på DNA-nivå, är detta mycket svårare.

Under en lång tid trodde man att den enda lösningen var genredigering i tidig embryostadium för att lösa problemet när det bara fanns en cell eller, som mest, ett fåtal hundra stamceller. Även då var det svårt att införa en ny, fungerande gen i defekta celler, eftersom den slumpmässiga införandet av den nya genen kunde skada andra delar av genomet.

Detta var före upptäckten av CRISPR-Cas9-systemet. Det kan användas för att rikta in sig på en specifik plats i genomet. Och sedan kan man göra nästan allt molekylärbiologer vill, från att slå ut en gen, helt ta bort den, eller också redigera den. Det kan också införa, på ett kontrollerat sätt, helt nya genetiska sekvenser.

Källa: CRISPR Therapeutics

Detta förändrade allt. Tidigare metoder var för grova för att vara effektiva eller säkra för de flesta patienter. CRISPR för med molekylärbiologin till nästa nivå, vilket gör det möjligt att utföra precisions- och in-vivo-genedigering på ett reproducerbart och förutsägbart sätt.

Förutom CRISPR-Cas9 har forskare också upptäckt CRISPR-Cas12. Det har något annorlunda egenskaper som kan visa sig bättre i vissa fall, som att redigera flera gener på samma gång. Eller för celltyper som inte tolererar Cas-9 väl.

Medan CRISPR Therapeutics föredrar Cas9, föredrar Editas Medicine en version av Cas12. Om du är tekniskt lagd och vill lära dig mer om skillnaderna mellan de 2 CRISPR-systemen, rekommenderar jag att du läser den här vetenskapliga publikationen och den här artikeln.

CRISPR Therapeutics teknologi

Företaget grundades 2013 under namnet Inception Genomics och gick publikt 2016.

En av grundarna av CRISPR Therapeutics är Emmanuel Charpentier, upptäckaren av CRISPR-Cas9 och Nobelpriset i kemi 2020 för den upptäckten. Så det är säkert att anta att företaget har ett crack-lag när det gäller den vetenskapliga sidan av CRISPR-baserad genredigering.

Dess teknologi baseras på CRISPR-Cas9, vilket möjliggör redigering av exakt riktade genomsnittsdelar.

Editas Medicine teknologi

Editas Medicine grundades 2013 och gick publikt 2016. Det började ursprungligen arbeta med Cas9 men fokuserar nu på en egenutvecklad version av Cas12 som de konstruerat: AsCas12a.

Vi har tidigare behandlat de unika förmågorna hos Cas-12a i en dedikerad artikel. För att sammanfatta det kort:

• Hard-to-solve problem med Cas9 kunde vara möjliga att lösa med Cas12a
• Det resulterar i högre chanser att genredigering sker än med Cas9.
• Mer än en gen kan modifieras på samma gång med Cas12a

CRISPR Therapeutics pipeline

Blodsjukdomar

CRISPR Therapeutics har gjort den största framstegen på 2 sjukdomar, Beta-thalassemi och sicklecellssjukdom (SCD).

Detta använder en “ex-vivo”-teknik: stamceller från patienterna samlas in, modifieras/repareras med CRISPR-Cas9 och återinförs i kroppen.

Båda är under kliniska prövningar i samarbete med Vertex. I juni 2022 avslöjade resultat från en klinisk prövning att 42/44 patienter med thalassemi var fria från behovet av blodtransfusion, medan de 2 andra krävde mycket mindre blodtransfusioner.

Inga allvarliga biverkningar hittades hos SCD-patienter. Två thalassemi-patienter hade allvarliga biverkningar, som sedan har läkt.

Sammanfattningsvis verkar blodterapierna med CRISPR-Cas9 vara en framgång, och säkerhetsprofilen är acceptabel med tanke på hur livshotande och svåra att leva med sjukdomarna är. Du kan lära dig mer om den botade patientens upplevelse i den här podden som intervjuar en av deltagarna i prövningen.

Oncologi

En annan tillämpning av CRISPR Therapeutics teknologi är cancerbehandling. Idén är att använda modifierade immunsystemsceller för att angripa cancerceller. Tills nu har celler från patienten måst genetiskt modifieras, vilket tog flera veckor, vilket ofta kan vara för sent för en patients snabbt försämrade hälsa.

I stället utvecklar företaget en modifierad cell som kan tillverkas i förväg och passa alla patienter. Metoden för att rikta in sig på cancercellen är inte ny, men möjligheten att starta behandlingen omedelbart är. Möjligheten att producera en batch av produkter för hundratals patienter på samma gång är också värdefull, eftersom det kan minska komplexiteten och kostnaderna för denna terapi.

Företaget har för närvarande 8 kandidater i pipelinen, varav 2 redan är i kliniska prövningar.

Diabetes

CRISPR Therapeutics samarbetar också med företaget ViaCyte för att förbättra dess produkt. ViaCyte syftar till att bota typ-1-diabetes. Detta är en sjukdom som påverkar 8 miljoner människor och kräver livslång behandling med insulin.

Problemet med ViaCytes nuvarande design är att det kräver livslång immunsuppressiv behandling, som kommer med sina egna risker och problem. Detta minskar i sin tur marknadsstorleken för ViaCyte.

Med hjälp av CRISPR syftar ViaCyte till att förvandla sin lösning till en livslång bot för alla typ-1-diabetiker.

Löftesriktigt kan samma idé användas för många andra sjukdomar där en specifik typ av cell behöver ersättas. Detta kan inkludera typ-2-diabetes, som påverkar mer än 6% av världens befolkning, samt hepatit, cirros eller andra degenerativa sjukdomar.

In-vivo-teknik

Var och en av dessa 3 tillämpningar använder ex-vivo-metoden för att modifiera celler i ett laboratorium och återinföra dem i patienterna. Detta är inte möjligt för vissa sjukdomar, till exempel muskulära eller lungsjukdomar. Så CRISPR Therapeutics försöker också modifiera patienternas celler direkt i kroppen, med så kallade “in-vivo”-tekniker. Detta använder antingen virus som vektorer för mRNA-teknik, inte så olika mRNA-vacciner.

Detta riktar sig mot en stor mängd sjukdomar, inklusive muskeldystrofi och cystisk fibros (båda i samarbete med Regeneron), hemofili (i samarbete med Bayer) och hjärt-kärlsjukdomar.

På lång sikt förväntar sig CRISPR Therapeutics att in-vivo-teknologin ska bli deras flaggskepp och centrum för deras kommersiella strategi, “kapabel att lösa 90% av de vanligaste allvarliga monogena sjukdomarna” (se sida 35).

Kliniska prövningar

Sammanfattningsvis har CRISPR Therapeutics gjort stora framsteg.

Det ansöker för närvarande om kommersialisering av sina blodterapiprodukter, som kan omfatta så många som 30 000 patienter i USA och EU. Godkännande är aldrig säkert, men publicerade data sommaren 2022 indikerar livsförändrande effektivitet och en acceptabel säkerhetsprofil. Det är troligt att produkten kommer att godkännas för allvarliga fall, åtminstone. Detta bör visa sig vara en stark katalysator för aktien, eftersom det skulle vara det första produktgodkännandet för CRISPR Therapeutics.

Ytterligare förbättringar kan öka denna marknad till 166 000 patienter, eller till och med 450 000 om in-vivo-metoden visar sig vara framgångsrik (se den länkade presentationen sida 8).

Cancerbehandlingsprövningarna är fortfarande i de tidiga stadierna, så det är omöjligt att förutsäga resultatet. Preliminära data har varit uppmuntrande.

Diabetesbehandlingarna gick in i prövning den 2 februari 2022. Så det är för tidigt att döma dem, men resultat från denna prövning kan vara en annan stark katalysator för aktien 2023.

Editas Medicine pipeline

Ögonsjukdom

Editas Medicine arbetade tidigare med att bota blindhet på grund av Leber congenital amaurosis 10, genom sin EDIT-101-behandling. Fas 1/2-klinisk prövning gick bra, och visade på bevis för konceptet.

Men Editas ser nu på att licensiera ut sin teknologi för denna sjukdom och fokusera uteslutande på sin behandling av blodsjukdomar. Det verkar som om den strategiska omorienteringen beror på:

1. Denna behandling byggde på Cas9-metoden, något som företaget inte är intresserat av att använda i framtiden.
2. Detta lämnar den befintliga pipelinen att enbart förlita sig på AsCas12a, som inte är föremål för någon tvist om patent och IP, till skillnad från Cas9-teknologier.
3. Det är en mycket nischad tillämpning, med endast 1 500 relevanta patienter i USA.

Blodsjukdom

Editas fokuserar nu på sicklecellssjukdom (SCD), och går därmed in i direkt konkurrens med CRISPR Therapeutics egen genredigeringsbehandling för SCD.

Editas strategi bygger på det konstruerade AsCas12a CRISPR-systemet, som levererar en överlägsen redigerings-effektivitet och specifitet jämfört med konkurrenternas system som använder Cas9.

Företaget använder AsCas12a för att aktivera gener för fosterhemoglobin hos vuxna, och producera fungerande fosterhemoglobin för att ersätta det som inte fungerar i fall av SCD.

Andra mål

Företaget har också program i tidiga skeden inom onkologi (cancer) i samarbete med BMS och Immatics. Andra organ undersöks också, troligen för in-vivo-terapier. Lite har avslöjats om dessa program hittills.

Kliniska prövningar

Den initiala prövningen för SCD-behandling på 2 patienter visade en god säkerhetsprofil i resultaten som publicerades i december 2022. De initiala resultaten visar också på bevis för konceptet för behandlingen, med en betydande ökning av hemoglobinnivåerna i patientens blod och minskning eller borttagning av sjukdomssymptom. Data från ytterligare patienter förväntas publiceras i mitten av 2023.

Nästa steg är att inkludera 40 patienter i en klinisk prövning i fas 1/2, med de första resultaten förväntade i slutet av 2023.

Ekonomi och värdering

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics värdering i början av 2023 har minskat betydligt från en topp på 13,7 miljarder dollar i januari 2021.

CRSP Prisdiagram

Eftersom företaget inte har någon kommersiell produkt ännu, förlitar det sig på sin kontantbalans och avtal med större läkemedelsföretag.

Till exempel registrerade det 912 miljoner dollar i intäkter från sitt samarbete med Vertex 2021. Detta kan jämföras med 438 miljoner dollar i FoU-utgifter och 102 miljoner dollar i allmänna administrativa utgifter under samma år. Med endast 500 anställda verkar företaget ganska smalt, effektivt och fokuserat på innovation.

Företaget har ungefär 2 miljarder dollar i kontanter, vilket bör täcka företagets behov fram till 2024. Det har inga betydande skulder eller ansvar förutom nuvarande operativa ansvar och hyresavtal för tillverkningsanläggningar.

Sammanfattningsvis är företagets ekonomi sund, även om det kanske behöver samla in mer pengar vid något tillfälle om dess sicklecellssjukdoms- och thalassemi-läkemedel inte snabbt godkänns. I det avseendet borde den höga aktiekursen 2021 ha använts bättre för att samla in medel än att riskera den nuvarande lägre värderingen.

2. Editas Medicine

Liksom de flesta bioteknikföretag är Editas Medicines värdering ganska lägre än dess topp på 5,6 miljarder dollar i januari 2021.