Genterapier för sicklecellsjukdom godkända av FDA som belyser potentialen hos CRISPR/Cas9-teknologier

I ett banbrytande beslut förra veckan godkände den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) två behandlingar som involverar cellbaserade genterapier.

Som en myndighet inom US Department of Health and Human Services säkerställer FDA säkerheten, effektiviteten och tryggheten för mänskliga och veterinärmediciner, vacciner och andra biologiska produkter för mänsklig användning, samt medicintekniska produkter.

De två milstolpsbehandlingarna som godkänts av FDA är Casgevy och Lyfgenia, vilka representerar de allra första cellbaserade genterapierna för behandling av sicklecellsjukdom (SCD) hos patienter som är 12 år och äldre.

Sicklecellsjukdom är en sällsynt, smärtsam, ärftlig blodstörning som drabbar mer än 100 000 personer i USA — främst afroamerikaner och hispanamerikaner, och cirka 20 miljoner människor världen över lider av denna sjukdom.

I detta tillstånd är huvudproblemet en mutation i hemoglobin (Hb), ett protein som finns i röda blodkroppar och som ansvarar för att leverera syre till hela kroppens vävnader. Röda blodkroppar är normalt skivaformade men mutationen får dem att anta en “sickle”‑ eller halvmåneform.

Dessa sicklade röda blodkroppar rör sig inte lätt och tenderar att klibba ihop, vilket begränsar blodflödet i kärlen och minskar syretillförseln till kroppens vävnader. Detta leder till svår smärta samt problem som stroke, infektioner och organsvikt.

Sicklecellsjukdom är inte bara en livslång sjukdom utan också livshotande och kan leda till förtida död. För närvarande är den enda boten för sjukdomen en benmärgstransplantation från en givare. Detta medför dock risken för avstötning av immunsystemet och den svåra processen att hitta en matchande givare. Nu undersöks genterapi som ett möjligt botemedel för denna potentiellt dödliga sjukdom.

I båda de nyligen godkända genredigeringsmetoderna används patientens egna blodstamceller, vilket innebär att patienten själv är givaren. Dessa celler modifieras sedan och återförs till patienten.

Denna blodstamcellstransplantation innebär en enda dos, en engångsinfusion. I processen samlas stamceller in före behandlingen. Därefter genomgår patienten myeloablativerande konditionering, vilket avlägsnar celler från benmärgen. Dessa celler ersätts sedan med de modifierade cellerna i Casgevy och Lyfgenia.

Patienter som får någon av behandlingarna kommer att följas i en långtidsstudie för att utvärdera produkternas säkerhet och effektivitet samt om de faktiskt hjälper patienterna att bli bättre och leva längre, samt för att observera eventuella komplikationer.

Båda dessa godkännanden av cellbaserade genterapier ses som ett “viktigt medicinskt framsteg” för att rikta in sig på potentiellt förödande sjukdomar och förbättra folkhälsan.

“Genterapi har löftet att leverera mer riktade och effektiva behandlingar, särskilt för individer med sällsynta sjukdomar där de nuvarande behandlingsalternativen är begränsade.”

– sade Nicole Verdun, MD, chef för Office of Therapeutic Products inom FDA:s Center for Biologics Evaluation and Research.

Den innovativa genredigeringstekniken

En av de terapier som nyligen godkänts av FDA, Casgevy, är den första behandlingen som använder en ny genredigeringsteknologi, vilket markerar ett betydande framsteg inom genterapifältet. Denna teknik, känd som CRISPR/Cas9, gav Jennifer Doudna och Emmanuelle Charpentier Nobelpriset 2020. Genom att använda dessa ‘genetiska saxar’ kan forskare exakt förändra DNA hos djur, växter och mikroorganismer, en teknik som har en hisnande potential.

Genredigering eller genterapi är en grupp av teknologier som möjliggör förändringar av en organisms DNA. Dessa verktyg gör det möjligt att rikta in sig på specifika platser i genomet och exakt lägga till, ta bort eller förändra DNA. Även om flera metoder för genredigering har utvecklats är CRISPR-Cas9 en populär, vilket är en förkortning för clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Denna unika typ av genredigeringsteknologi, CRISPR/Cas9, möjliggör redigering av delar av genomet genom att lägga till, ta bort eller modifiera sektioner av DNA‑sekvensen. Denna genredigeringsteknik har skapat mycket uppståndelse i vetenskapsvärlden tack vare att den är enkel, precis, billigare, mer effektiv och mångsidig för genetisk manipulation.

I CRISPR/Cas9 finns två väsentliga komponenter — en guide‑RNA som matchar ett önskat målgen och CRISPR‑associerat protein 9 eller Cas9, som orsakar ett dubbelsträngat DNA‑brott för att möjliggöra förändringar i genomet.

Denna genredigeringsteknik är en anpassning av det genredigeringssystem som naturligt förekommer i vår kropp och som bakterier använder som ett immunförsvar. När vi blir infekterade av virus använder bakterierna virusets DNA‑bitar för att placera dem i sina egna och skapa CRISPR‑arrayer. Dessa CRISPR‑arrayer är specifika mönster som gör att bakterierna kan minnas virusen.

Följaktligen, när virusen attackerar igen, producerar bakterierna segment av RNA (Ribonukleinsyra som finns i de flesta levande organismer och virus och är avgörande för de flesta biologiska funktioner) från CRISPR‑arrayer som känner igen virusens DNA och binder till deras specifika regioner. I detta skede använder bakterierna sedan de molekylära saxarna Cas9 för att redigera DNA, vilket inaktiverar viruset.

Nu har detta immunförsvarssystem anpassats för att redigera DNA. Här skapas en liten polymerisk RNA‑molekyl med en “guide”‑sekvens som fäster vid en specifik målsekvens både i cellens DNA och i Cas9‑enzymen. När den introduceras i cellerna känner den guidade RNA‑sekvensen igen den avsedda DNA‑sekvensen, och Cas9 (CRISPR‑associerat protein 9) klipper sedan DNA på den specifika platsen. Slutligen, med hjälp av cellens egna DNA‑reparationsmekanismer, görs förändringar i DNA.

Genredigering är därför av stort intresse för förebyggande och behandling av mänskliga sjukdomar, och forskare arbetar för att fastställa om detta tillvägagångssätt är säkert och effektivt för användning hos människor.

För närvarande utforskas detta tillvägagångssätt i forskning och kliniska studier för sjukdomar som cystisk fibros, hemofili och sicklecellsjukdom, och det visar lovande resultat för behandling och förebyggande av mer komplexa sjukdomar såsom cancer, hjärtsjukdom, diabetes, Alzheimers och HIV-infektion. På grund av etiska och säkerhetsmässiga bekymmer är genredigering av germlinjeceller och embryon dock olaglig i många länder.

Effektiviteten hos de cellbaserade genterapierna

Utvecklad av det i Boston baserade företaget CRISPR Therapeutics (CRSP ) och Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), är CRISPR‑behandlingen en engångsinsats avsedd att ge livslång symtomlindring. I denna behandling för sicklecellsjukdom, riktad mot patienter 12 år och äldre som upplever återkommande vaso‑okklusiva kriser, används CRISPR/Cas9‑teknologin för att förändra patientens blodstamceller genom genredigering.

Patientens DNA skärs exakt i de målområden, och de modifierade blodstamcellerna återförs. Inne i patienten fäster dessa celler och multipliceras i benmärgen och ökar produktionen av en speciell typ av hemoglobin (fosterhemoglobin eller HbF) som underlättar syretillförsel och förhindrar att röda blodkroppar får sickle‑formen.

Data visar att 44 vuxna och ungdomspatienter med sicklecellsjukdom (SCD) med en historik av två eller fler vaso‑okklusiva kriser (VOCs) totalt behandlades med Casgevy i studien, och 31 av dem hade tillräcklig uppföljningstid för att kunna utvärderas. Av dessa uppnådde 93,5 % (29 patienter) eliminering av svåra VOC‑episoder i minst 12 på varandra följande månader. Samtidigt hade alla behandlade patienter framgångsrik inplantering, utan rapporterade avstötningar eller misslyckanden.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var munsår, illamående, kräkningar, huvudvärk och klåda. Låga nivåer av trombocyter och vita blodkroppar, muskuloskeletala smärtor, buksmärtor, feber och lågt antal vita blodkroppar var andra biverkningar av Casgevy‑behandlingen.

Lyfgenia är en annan cellbaserad genterapi som godkänts av FDA för läkemedelsföretaget Bluebird Bio Inc. Denna behandling, till skillnad från CRISPR‑baserade terapier, använder ett genleveransverktyg; en lentiviral vektor för genetisk modifiering. I denna mer konventionella form av genterapi modifieras blodstamcellerna hos patienter med SCD och en historik av vaso‑okklusiva händelser för att producera HbAT87Q.

HbAT87Q är ett genterapibaserat hemoglobin som fungerar på liknande sätt som det normala vuxna hemoglobinet A som produceras hos personer som inte är drabbade av sicklecellsjukdom. Modifierade stamceller som innehåller detta speciella hemoglobin och har en lägre risk för sickling och blodflödesblockering levereras sedan till patienten.

När det gäller säkerheten och effektiviteten hos Lyfgenia visar analysen av data från en enkarmad, 24‑månadersmulticenterstudie på 32 patienter att 88 % (22 patienter) uppnådde fullständig upplösning av vaso‑okklusiva händelser (VOE) under denna period.

När det gäller biverkningar är låga nivåer av trombocyter, röda blodkroppar och vita blodkroppar, samt munsår i läppar, mun och hals, några av de vanligaste. Feber och lågt antal vita blodkroppar har också registrerats, i linje med kemoterapi och den underliggande sjukdomen. Dessutom har hematologisk malignitet eller blodcancer förekommit hos patienter som behandlats med Lyfgenia. Därför bör patienter som får denna produkt ha livslång övervakning för dessa maligniteter.

Begränsningar med de nya terapierna

Längesedan efterlängtade av patienter, familjer, vårdgivare och läkare, förändrar dessa två terapier i grundläggande grad situationen, med SCD potentiellt betraktad som en botbar sjukdom istället för en smärtsam och försvagande.

När man reflekterar över denna förändring sade Dr. Alexis Thompson, chef för hematologidivisionen vid Children’s Hospital of Philadelphia, i en intervju:

“Jag tror att detta är ett avgörande ögonblick inom området. Det har varit otroligt hur snabbt vi gick från den faktiska upptäckten av CRISPR, tilldelningen av ett Nobelpris, och nu faktiskt ser det bli en godkänd produkt.”

Dessa nya terapier är dock inte utan problem. För det första är de mycket dyra. Enligt Vertex är kostnaden ett ögonöppnande $2,2 miljoner per patient, vilket gör den oåtkomlig för de flesta, om inte många, familjer. Detta belopp tar inte ens hänsyn till den fulla kostnaden, eftersom vårdkostnaderna i samband med behandlingen, såsom kemoterapi eller en förlängd sjukhusvistelse, driver siffran ännu högre. Dessa behandlingar har flera faser som involverar månader av uppföljningsvård och en återhämtningsperiod. Faktum är att inte bara Casgevy, utan även grossistpriset för Lyfgenia är lika dyrt på $3,1 miljoner.

När man tar itu med dessa bekymmer påpekar förespråkarna att själva livet med sjukdomen medför enorma kostnader. För dem med privat försäkring är den genomsnittliga livstidskostnaden omkring $1,7 miljoner. Följaktligen kan det höga initiala priset på behandlingen kompenseras av besparingarna från att undvika livstidskomplikationer av SCD. En annan betydande utmaning är försäkringsskyddet. Behandlingen kan endast påbörjas när patientens försäkringsgivare godkänner betalning, och denna process kan ta månader.

Utöver kostnadsutmaningarna är de flesta sjukhus inte auktoriserade att erbjuda dessa banbrytande behandlingar. För närvarande är endast nio centra tillåtna av Vertex att erbjuda Casgevy‑behandling, med planer på att så småningom expandera till cirka 50. På liknande sätt har Bluebird godkänt 27 centra för Lyfgenia och avser att öka detta antal.

Men även då kräver genredigering rigorösa och komplicerade procedurer som många sjukhus helt enkelt inte kan tillhandahålla. Inte bara saknar länder med majoriteten av sicklecellspatienter avancerade medicinska centra, utan även i USA kan tillgången till denna komplicerade behandling vara varken enkel eller utbredd.

Detta är dock inte de enda problemen. Många patienter kan finna behandlingen skrämmande, och det finns ytterligare oro kring själva behandlingen, såsom potentiella långsiktiga hälsoproblem orsakade av redigeringsfel, som fortfarande är osäkra. FDA är särskilt försiktig med riskerna för “off-target”-effekter, där genredigeringsverktyget kan förändra icke‑målat DNA och leda till oavsiktliga hälsokonsekvenser i framtiden. Med detta i åtanke har myndigheten lagt till en varningsruta för Lyfgenia som i vissa fall kan orsaka vissa blodcancerformer. Den starkaste säkerhetsvarningsetiketten gavs efter att två patienter i den kliniska studien dog av en form av leukemi.

Samtidigt visar dessa behandlingar lovande resultat för att behandla andra sjukdomar. Till exempel har CRISPR‑baserade behandlingar potential att behandla familjär hyperkolesterolemi, en ärftlig form av högt kolesterol, samt en sällsynt leversjukdom kallad amyloidos. Således är det ett enormt ögonblick för dem vars liv är starkt störda av denna smärtsamma och livshotande sicklecellsjukdom och för den potentiella framtiden.

Det sagt är det tydligt att genterapibehandlingar har en betydande resa framför sig innan de blir mer tillgängliga. Detta är dock bara början på en transformerande era inom medicinsk vetenskap.

Klicka här för att lära dig om de fem bästa CRISPR-företagen att investera i.