Sicklecellsjukdom och genredigering: en översikt från 2023

Sicklecellsjukdom och genredigering: en översikt från 2023

Sicklecellsjukdom (SCD) är en ärftlig blodsjukdom där en förändring i hemoglobingenen ger onormalt hemoglobin, proteinet som transporterar syre i röda blodkroppar. Översikten beskriver oktober 2023 och viktiga senare förändringar.

Röda blodkroppar kan bli skärformade och fastna i kärl, vilket minskar blodflödet och kan orsaka svår smärta, svullnad och organskador. Sjukdomen medför även ökad infektionsrisk.

Detta får också de röda cellerna att dö inom bara 10 till 20 dagar istället för de normala 120 dagarna, vilket orsakar anemi hos patienterna.

Källa: Wikipedia

Ursprungstextens historiska uppskattningar var över 20 miljoner drabbade globalt och omkring 100 000 i USA.

Enligt amerikanska uppskattningar föds ungefär ett av 13 svarta eller afroamerikanska barn med anlaget och ett av 365 med sicklecellsjukdom. Att bära anlaget är inte samma sak som att ha sjukdomen.

Effektiva behandlingar fanns redan före genredigering: exempelvis hydroxiurea och blodtransfusioner minskar komplikationer. Transplantation av blodbildande stamceller från en givare kan bota vissa patienter, men tillgång på lämpliga givare och behandlingens risker begränsar användningen.

Röda blodkroppar bildas och bryts ned fortlöpande. En behandling riktad mot blodbildande stamceller försöker förändra produktionen av nya röda blodkroppar, inte redigera varje mogen blodkropp.

Genterapins möjligheter

Den centrala HbS-förändringen finns i HBB-genen. Sjukdomen kan också uppstå i kombination med andra hemoglobinvarianter eller betatalassemi. Genterapi kan tillföra fungerande hemoglobin eller ändra regleringen av dess produktion och behöver inte alltid korrigera den ursprungliga mutationen.

Framgångsrik stamcellsredigering kan ge långvarig nytta, men fullständig livslång bot för alla kan inte garanteras.

Vanlig CRISPR-Cas9 gör riktade DNA-brott. Den byter inte automatiskt en enskild bas felfritt. Basredigering och andra metoder fungerar annorlunda; säkerhet och varaktighet måste undersökas.

Många företag arbetar med denna teknik, med SCD som huvudfokus för många av dem.

Företag som utvecklar genredigering mot sicklecellsjukdom

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prisdiagram

CRISPR Therapeutics (CRSP ) hade Emmanuelle Charpentier som en av medgrundarna. Hon delade 2020 års Nobelpris i kemi med Jennifer Doudna. Företaget tillämpar CRISPR-Cas9 inom medicin.

Källa: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics och Vertex utvecklade exa-cel mot sicklecellsjukdom och transfusionsberoende betatalassemi. De hade även separata forskningsprogram för typ 1-diabetes; exa-cel är ingen diabetesbehandling.

Exa-cel ökar produktionen av fosterhemoglobin, HbF, genom att redigera BCL11A-genens reglerområde för den röda blodcellslinjen. Det korrigerar inte HBB-mutationen direkt. HbF bildas naturligt före födseln och har högre syreaffinitet än vuxenhemoglobin.

Mer HbF kan motverka skärformade blodkroppar och kompensera för nedsatt hemoglobinproduktion vid betatalassemi. Effekten och lämpligheten beror på patienten; det innebär inte automatisk bot av alla fall.

Patientens egna blodbildande stamceller samlas in och redigeras i laboratoriet, ex vivo. Före återföring krävs benmärgsutplånande cytostatika med betydande risker. Exa-cel är behandlingens utvecklingsnamn, inte det generella namnet på proceduren.

I presentationen från början av 2023 hade 42 av 44 patienter med betatalassemi slutat med blodtransfusioner; hos de två övriga hade transfusionsvolymen minskat med 75 respektive 89 procent. Alla 31 SCD-patienter var utan vasoocklusiva kriser under sin tillgängliga uppföljning, som varierade mellan 2 och 32,3 månader. Dessa historiska delresultat är inte samma population och utfall som i alla senare analyser. Läs mer i den dedikerade presentationen av CRISPR Therapeutics.

År 2023 granskades exa-cels ansökningar om försäljningstillstånd. FDA godkände behandlingen som Casgevy för SCD den 8 december 2023 och för transfusionsberoende betatalassemi i januari 2024. De ursprungliga godkännandena avsåg minst 12 år; dagens FDA-information innehåller också en indikation från två års ålder för STN 125787. Lyfgenia, godkänt samma decemberdag, tillför en gen och använder inte CRISPR-redigering.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prisdiagram

Jennifer Doudna var en av Editas medgrundare. Företag kopplade till henne beskrivs i artikeln ”Jennifer Doudnas företag att följa”.

Editas EDIT-301-program använde 2023 en modifierad AsCas12a för att öka HbF. Det var inte samma teknik som företagets olika Cas9-program.

Den länkade artikeln handlar om det separata Cas12a2-systemet och ska inte förväxlas med Editas AsCas12a: ”Vad är CRISPR-Cas12a2 och varför är det viktigt?”.

Möjliga egenskaper hos Cas12a:

• Olika krav på målsekvenser kan möjliggöra mål där Cas9 inte passar.
• Redigeringseffektivitet beror på mål, cell och utformning; Cas12a är inte generellt effektivare än Cas9.
• Vissa Cas12a-system kan redigera flera mål samtidigt, men detta garanterar inte säkerhet.

Källa: Editas

Editas har licenser till Cas12a-teknik. Ett AsCas12a-program är inget Cas9-program, men därav följer inte ett generellt besked om samtliga patentlicenser som kommersialisering kan kräva.

I översikten från 2023 undersöktes EDIT-301 i fas 1/2-studierna RUBY och EdiTHAL. Talet 40 patienter avsåg planerad studiestorlek, inte ett bekräftat antal behandlade. Mer information finns om designen av den kliniska prövningen och tidiga resultat i den dedikerade presentationen.

I oktober 2023 gav FDA EDIT-301 RMAT-status för studier vid svår sicklecellsjukdom. RMAT kan underlätta utveckling och myndighetsdialog. Prioriterad granskning har egna villkor; statusen är inget försäljningstillstånd eller löfte om godkännande.

Den dåvarande prognosen om finansiering till 2025 var historisk. I december 2024 avslutade Editas den kliniska utvecklingen av EDIT-301, senare reni-cel, och inriktade sig på genredigering i kroppen.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Prisdiagram

Beam grundades 2017 och utvecklar ”basredigering”. Den möjliggör vissa basändringar vanligen utan dubbelsträngsbrott i DNA. Alla ändringar är inte möjliga och metoden är inte felfri. Redigering av flera mål beror på utformningen.

Beams Giuseppe Ciaramella jämförde DNA-klippande metoder med saxar och basredigering med en penna som ändrar DNA:s bokstäver.
Liknelsen beskriver mekanismen och garanterar inte fullständig precision.

Beam Therapeutics (BEAM ) befann sig i tidig utveckling i 2023 års översikt, och tillverkningsanläggningen väntades börja arbeta i slutet av 2023. Det är en historisk tidsplan, inte en aktuell lägesbeskrivning. Flera program var då i forskning eller tidig fas 1/2.

Forskningsområdena omfattade blodsjukdomar som SCD, cancer och sällsynta genetiska sjukdomar, bland annat glykogeninlagringssjukdom och alfa-1-antitrypsinbrist (AATD).

Källa: Beam Therapeutics

I oktober 2023 meddelade BEAM Therapeutics sin avsikt att prioritera BEAM‑101 och ESCAPE för sicklecellsjukdom samt BEAM‑302 för alpha‑1‑antitrypsinbrist.

Företaget meddelade också att hepatit B-programmet skulle pausas medan en partner söktes och personalen minskas med omkring 20 procent, cirka hundra personer. Dåvarande tillgångar och planerade besparingar väntades finansiera verksamheten till 2026; det var en uppskattning.

Detta var en finansierings- och prioriteringsplan från 2023. Beräknad finansieringstid innebar inte att kliniska studier skulle vara färdiga eller produkten godkänd senast 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

Vid ex vivo-behandling tas celler ut, redigeras i laboratoriet och återförs. Redigeringen kan undersökas före infusionen, men insamling, tillverkning, förbehandling och cellernas etablering medför fortfarande utmaningar.

Vid in vivo-behandling sker redigeringen i kroppen. Det kan förenkla vissa moment, men rätt celler måste nås och tillräcklig redigering och säkerhet visas. Färre biverkningar kan inte tas för givet.

Precision BioSciences (DTIL ) ingick 2022 ett forskningsavtal med Novartis om möjlig in vivo-behandling av sicklecellsjukdom. Tekniken är skild från CRISPR och bygger på ARCUS, ett system baserat på nukleaset I-CreI från alger.

SCD-programmet var tidigt. Översikten från 2023 beskrev också ett separat ARCUS-baserat geninförandeprogram mot ornitintranskarbamylasbrist i samarbete med iECURE. Det rör en annan sjukdom och ett annat program.

Källa: Precision Biosciences

ARCUS och CRISPR är olika redigeringstekniker. Framgång beror på kliniska resultat, säkerhet och genomförbarhet; ingen kan utropas till genterapins säkra framtid.

Övergivna eller försenade genbehandlingar

Utvecklingsprogram kan avslutas av säkerhetsskäl, resultat, finansiering eller strategiska beslut.

Speciellt såg Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) sin partner Novartis (NVS) avsluta det gemensamma ex vivo-programmet för SCD i februari 2023. Samarbetet hade börjat 2014; det avslutades inte det året. Då nämnde Intellia sitt intresse för en in vivo-metod. Det visade inte klinisk framgång för en sådan SCD-behandling.

Källa: Intellia

Sangamo Therapeutics (SGMO) och Graphite Bio (GRPH) ingick också i 2023 års översikt över avslutade eller begränsade program. Sangamos BIVV003 använde zinkfingernukleaser. Företaget stoppade väsentliga ytterligare investeringar efter fas 1/2 och sökte en partner; alla tidiga resultat hade inte misslyckats. Graphite pausade nula-cel i januari 2023 efter en allvarlig biverkning hos den första patienten och avslutade egen utveckling i februari.