Hur CRISPR-företag riktar in sig på sicklecellsanemi

En förlamande och smärtsam sjukdom

Sickle Cell Disease (SCD) är en blodsjukdom som orsakas av en genetisk mutation. Denna mutation skapar onormalt hemoglobin, syreproteinet i blodets röda celler.

Som ett resultat är de röda cellerna formade som sicklor och tenderar att fastna i blodkärlen, vilket orsakar minskat blodflöde och blockering. Sådan blockering kan leda till extrem smärta, svullnad, synproblem och ökad känslighet för infektioner.

Detta får också de röda cellerna att dö inom bara 10 till 20 dagar istället för de normala 120 dagarna, vilket orsakar anemi hos patienterna.

Källa: Wikipedia

Detta är en sjukdom som drabbar mer än 20 miljoner människor världen över, varav 100 000 befinner sig i USA.

Den drabbar också oproportionerligt personer med afrikanskt ursprung, där 1 av 13 svarta eller afroamerikanska barn föds med sicklecellsdrag och 1 av varje 365 svarta eller afroamerikanska barn föds med sicklecellsjukdom.

Eftersom sjukdomen påverkar varje enskild blodcell som kroppen producerar har effektiva behandlingar länge varit omöjliga att utveckla, och den flesta vårdinsatser är begränsade till att minska svårighetsgraden eller konsekvenserna av symptomen.

Röda celler produceras och återvinns också ständigt i kroppen, så i idealfallet skulle en bot kunna reparera kroppens förmåga att skapa funktionella/normala röda celler.

Genterapimiraklet

Det som gjorde SCD så svårt att bota, dess genetiska ursprung, är också det som gör den unikt lämpad för de nya verktygen inom genbehandling, särskilt genredigering. Mutationen påverkar endast en gen och i de flesta fall bara en enda nukleotid (en bokstav i den genetiska koden).

Det betyder att om vi kunde modifiera den enda bokstaven i patientens DNA, skulle vi kunna bota sjukdomen helt och hållet för livet.

Tidigare generationer av genbehandlingar hade svårt att vara tillräckligt precisa för att kunna bota SCD. Men detta kan snart bli möjligt med framväxten av CRISPR-teknologin, som kan rikta in sig på och redigera gener en nukleotid i taget med hög precision.

Många företag arbetar med denna teknik, med SCD som huvudfokus för många av dem.

Företag för genredigering som arbetar med en SCD-kur

1. CRISPR Therapeutics

(CRSP )

CRISPR Therapeutics grundades av CRISPR Cas9-medupptäckaren och Nobelpristagare 2020, Emmanuel Charpentier. Företaget fokuserar på att tillämpa CRISPR Cas9-systemet inom mänsklig medicin.

Källa: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics arbetar i nära samarbete med det större bioteknikföretaget Vertex för att utveckla terapier för blodsjukdomar (beta-thalassemi och SCD), samt en potentiell bot för typ‑1‑diabetes.

För att bota både beta‑thalassemi och SCD strävar CRISPR Therapeutics efter att ersätta det defekta hemoglobinet med fosterhemoglobin (HbF), som naturligt finns i alla människor före födseln och har en högre affinitet för syre än vuxenhemoglobin.

Boten kan fungera för båda eftersom SCD‑patienter har fel typ av hemoglobin, medan beta‑thalassemi-patienter saknar tillräckligt med hemoglobin. Att tillsätta tillräckligt med HbF skulle lösa problemet för båda.

Stamcellerna som producerar blodcellerna modifieras genetiskt ex‑vivo (utanför kroppen, i ett laboratorium) och injiceras sedan tillbaka i patientens kropp under en process som heter “Exa‑cel”.

I Exa‑cel‑klinisk prövning har 42 av 44 beta‑thalassemi‑patienter slutat med blodtransfusioner, medan de två andra har minskat transfusionsvolymen med 75 % respektive 89 %. Alla 31 SCD‑patienter var fria från den smärtsamma vaso‑okklusiva krisen (VOC), ett av de mest tydliga och försvagande symptomen på SCD. Du kan läsa mer om den kliniska prövningen och dess resultat i den dedikerade presentationen av CRISPR Therapeutics.

Ansökan om marknadsföringsauktorisation (MAA), som är begäran om tillstånd att kommersialisera en ny terapi, har redan lämnats in för Exa‑cel, vilket gör CRISPR Therapeutics till den mest avancerade genbehandlingen för beta‑thalassemi och SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

(EDIT )

Editas grundades av den andra CRISPR‑Cas9‑upptäckaren, Jennifer Doudna. Du kan också läsa en översikt över alla Jennifer Doudnas företag i den motsvarande artikeln “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas började arbeta med Cas9 men fokuserar nu på en egenutvecklad version av Cas12 som de konstruerat: AsCas12a.

Du kan läsa mer om Cas12as unika egenskaper i vår dedikerade artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

För att kort sammanfatta är Cas12as unik eftersom:

• Problem som är svåra att lösa med Cas9 kan vara hanterbara med Cas12a
• Det resulterar i högre sannolikhet för att genredigering sker jämfört med Cas9.
• Fler än en gen kan modifieras samtidigt med Cas12a

Källa: Editas

Dessutom ger detta Editas en exklusiv licens för AsCas12a, och företaget kräver ingen kommersiell licens för CRISPR Cas9 för att kommersialisera sin SCD‑terapi.

Editas är starkt fokuserat på sicklecellsjukdom (SCD) och beta‑thalassemi, med 40 patienter i en klinisk prövning i fas 1/2, där de första resultaten förväntas i slutet av 2023. Du kan läsa mer om designen av den kliniska prövningen och tidiga resultat i den dedikerade presentationen.

I oktober 2023 beviljades Editas av FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-designationen för EDIT-301 för behandling av svår SCD. Detta bör generellt påskynda den kliniska prövningsprocessen, vilket är målet med RMAT, inklusive prioriterad granskning av ansökan om biologisk licens (BLA).

Företaget har också planerat att minska utgifterna, vilket möjliggör “en minskad kassaförbrukning, förlängande av den operativa räckvidden till 2025.”

3. Beam Therapeutics Inc.

(BEAM )

Företaget grundades 2017 och fokuserar på att utveckla teknologin “base editing.” Detta lovar mer precis genredigering än traditionell CRISPR‑Cas9‑teknik. Det kan också redigera flera platser i en gen eller flera gener samtidigt.

“Många befintliga genredigeringsmetoder är som ‘saxar’ som klipper genomet. Basredigerare är som ‘pennor’ som möjliggör att radera och skriva om en bokstav i genomet åt gången.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics befinner sig i ett tidigare stadium än andra CRISPR‑företag, med sina tillverkningsanläggningar förväntade att starta först i slutet av 2023. Majoriteten av deras pipeline är fortfarande i forskningsstadiet inför fas 1/2 av kliniska prövningar.

Den har i stort sett samma fokus som CRISPR Therapeutics: hematologi (sicklecellsjukdom), onkologi och sällsynta genetiska sjukdomar (störd glykogenmetabolism och Alpha‑1‑antitrypsinbrist – AATD).

Källa: Beam Therapeutics

I oktober 2023 meddelade BEAM Therapeutics sin avsikt att prioritera BEAM‑101 och ESCAPE för sicklecellsjukdom samt BEAM‑302 för alpha‑1‑antitrypsinbrist.

Nyheten kom i samband med att deras Hepatit‑B‑program pausades och att personalstyrkan minskades med 20 %, omkring 100 anställda. Tillsammans med ett kostnadsreduktionsprogram bör detta ge företaget tillräcklig finansiering för att fortsätta verka till 2026 med sin nuvarande kassa.

Med tanke på stigande räntor och svårigheten att samla in mer kapital i det nuvarande klimatet låter detta som en försiktig men klok strategi för ett företag utan intäkter med en lovande produkt som bör slutföras med kliniska prövningar till 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

De flesta CRISPR‑terapier för SCD (och andra sjukdomar) använder också en “ex‑vivo”-metod, där celler tas ut ur kroppen, modifieras i laboratorier och återinjiceras i patienten. Detta gör genredigering mycket enklare och säkrare, men medför också en helt annan uppsättning problem med att få de återinjicerade cellerna att fungera normalt och bota patienterna.

I teorin kan in‑vivo‑terapier vara enklare att hantera och ha färre biverkningar. I praktiken kan det vara svårt att få genbehandlingen att exakt redigera rätt celler och inga andra, samt att uppnå precis och förutsägbar genredigering, eller att påverka en tillräckligt stor andel av kroppens celler för att vara effektiv.

Detta är dock den metod som föredras av Precision BioSciences, som fick ett partnerskap för att bota SCD in‑vivo med Novartis 2022. Den förlitar sig inte på CRISPR utan på ARCUS, ett system som använder ett redigeringsenzym, I‑CreI, som finns i alger.

Företaget befinner sig fortfarande i ett mycket tidigt stadium för sin potentiella SCD‑behandling, med sitt mest avancerade program, en potentiell terapi för ornithintranskarbamylasbrist, i partnerskap med Ecure.

Källa: Precision Biosciences

Precision Biosciences fokuserar inte enbart på SCD utan kan vara framtiden för genbehandlingar på lång sikt, såvida inte CRISPR‑terapier visar sig vara fullt tillräckliga för att bota de flesta SCD‑fall innan ARCUS‑systemet kan valideras genom kliniska prövningar.

Övergivna eller försenade genbehandlingar

Bioteknikutveckling är en svår uppgift, och vissa program som verkade lovande för behandling av SCD har nyligen övergivits.

Speciellt såg Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA) sin partner Novartis (NVS) dra i nödstoppet för en CRISPR‑terapi i arbetet år 2014. Vid den tidpunkten Intellia nämnde sitt intresse för att driva en in‑vivo‑metod men har sedan dess kommunicerat lite om SCD.

Källa: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMO) and Graphite Bio (GRPH) have also stopped their SCD gene therapy programs. Sangamo-terapin förlitade sig på zinkfinger‑genredigering, och Graphite Bio hade dåliga resultat i preliminära kliniska prövningar.