Spatialbiologi: Nanostring mot 10x Genomics

Nya forskningsområden inom biologin

I tidigare artiklar har vi diskuterat utvecklingen av nästa generations sekvensering (NGS) och dess möjligheter att förändra medicinen. Billigare verktyg för DNA-sekvensering, användning av RNA och proteinsyntes gör biotekniken och medicinen allt mer precisa. Tillverkarna av dessa verktyg behandlades i ”Illumina eller Pacific Biosciences: att välja ett bolag inom nästa generations genomsekvensering”.

Viss information saknas ändå. Vid bulksekvensering sammanförs data från tusentals eller miljontals celler, vilket kan dölja skillnader mellan celler och deras läge i vävnaden. Forskare behöver ofta veta vad som händer i enskilda celler och var olika molekyler finns. Den rumsliga upplösningen beror på metoden.

Detta blir nu möjligt tack vare framväxten av ett nytt vetenskapsområde: spatialbiologi.

Spatialbiologi

Istället för att titta på ”blandningen” av molekyler i ett prov kan spatialbiologi bestämma var i en vävnad eller en enskild cell en intressant molekyl, såsom en specifik RNA-sekvens, är placerad. Detta kan vara i 2D eller 3D.

Detta kommer att visa forskare hur celler interagerar med varandra, hur försvarsmekanismer aktiveras, hur en cell reagerar på kontakt med ett virus och mycket mer.

Detta har också fördelen att ge mycket mer känslig data. Medan data om något som händer i bara några få celler kan drunkna i ett större prov, kan den riktade metoden inom spatialbiologi avslöja nyckelrollerna för lokala fenomen eller sällsynta celltyper.

Mer om spatialbiologins särskilda fördelar finns i NanoStrings frågor och svar.

Källa: Yahoo Finance

Investeringspotentialen för spatialbiologi

Utvecklingen av genomsekvensering sedan 2000-talet har bidragit till genterapi, genredigering och mRNA-vacciner. Illumina börsnoterades år 2000 till 16 dollar per aktie och nådde omkring 495 dollar år 2021. Intervallet 190–220 dollar i artikeln avser tiden kring publiceringen 2023, inte en aktuell kurs.

Nature Methods utsåg spatial transkriptomik till årets metod 2020; tillkännagivandet publicerades i januari 2021.

Dagens första specialiserade instrument för spatialbiologi kan visa sig vara början på en utveckling som får brett genomslag mot slutet av 2030-talet. Att investera tidigt i ny teknik kan ge möjligheter, men innebär ingen säker avkastning.

Nya metoder ger också unga bolag en möjlighet att utmana etablerade konkurrenter. Ett företag som Illumina, i denna översikt värderat till omkring 35 miljarder dollar, är svårt att slå inom dess eget NGS-område. Konkurrensläget kan vara annorlunda inom spatialbiologi, men det betyder inte att betydelsefulla patent eller konkurrenter saknas.

Vissa uppskattningar sätter den totala adresserbara marknaden för spatialbiologi till $16 miljarder, eftersom större delen av den genetiska och molekylära biologiforskningen fortfarande utförs med äldre, mindre kraftfulla teknologier.

Källa: Nanostring

I den marknadsbild från 2023 som beskrivs här var 10x Genomics (TXG ) och NanoString två viktiga aktörer inom segmentet.

10x Genomics-teknik

10x Genomics grundades 2012. Medgrundaren Serge Saxonov hade tidigare lett forskning och utveckling vid gentestföretaget 23andMe. Bolaget fokuserade först på genuttryck i enskilda celler och utvidgade senare verksamheten till spatialbiologi med Visium Spatial.

10x Genomics växte med en blandning av FoU (över 1 miljard dollar investerade i FoU hittills) och förvärv. Noterbart är att dess Visium-plattform erhölls genom förvärvet av Spatial Transcriptomics 2018.

Tidslinje för 10x Genomics förvärv

Förvärven av ReadCoor och Cartana 2020 tillförde teknik för utvecklingen av Xenium-plattformen, vars kommersiella leveranser började i slutet av 2022.

Den ursprungliga Chromium-plattformen lanserades 2016. År 2020 kom automatiserade Chromium Connect och 2021 Chromium X-serien. Utbudet omfattar också lösningar för genuttryck i enskilda celler.

Genom förvärvet av Tetramer Shop 2021 lanserade 10x Genomics även BEAM 2022.

Visium

Visium är en viktig teknik för rumslig analys av vävnad. Den översikt som artikeln hänvisar till nämnde tusentals användare och 440 publikationer. Under tredje kvartalet 2022 sålde 10x Genomics över 100 nyligen lanserade Visium CytAssist-instrument.

Chromium

Chromium analyserar genuttryck och andra egenskaper hos enskilda celler. Det är inget avbildningssystem som anger molekylers läge i vävnad med nanometerupplösning. I den här använda översikten hade 4 150 instrument sålts, vilket utgjorde huvuddelen av 10x Genomics installerade instrumentbas.

Xenium

Xenium möjliggör rumslig analys inne i celler. Vid den kommersiella lanseringen i slutet av 2022 kunde plattformen lokalisera hundratals RNA-mål i vävnad. Gemensam detektion av RNA och proteiner i samma vävnadssnitt var då ett aviserat utvecklingsmål, inte en redan tillgänglig samtidig analys av tusentals olika RNA- och proteinmål. Plattformen visade vilken riktning bolaget ville utvecklas i.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) är en ny teknik som gör det möjligt för forskare att identifiera komponenter i immunsystemet i detalj. Detta kan ha stor inverkan på forskning om immunitet, patogener och nya sjukdomar som Covid-19.

(du kan läsa de tekniska detaljerna i detta dokument)

Mjukvara

10x Genomics erbjuder en komplett uppsättning mjukvara för att analysera data som produceras av deras utrustning i fem olika kategorier och erbjuder även molnkapacitet och skräddarsydda lösningar.

Nanostring-teknik & produkter

Nanostring lanserades 2003 för att utnyttja den digitala molekylära streckkodstekniken som uppfanns vid Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

År 2008 hade de lanserat sin första produkt, nCounter.

nCounter innebar ett framsteg inom transkriptomik, studiet av RNA-transkript. Produkten möjliggjorde riktad mätning av genuttryck med ett annat arbetsflöde än sekvensering och qPCR. NanoString beskrev den som ”Snabbare än NGS, enklare än qPCR”. Det var tillverkarens jämförelse, inte ett generellt belägg för att alla alternativa metoder gav sämre resultat.

Källa: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter förde företaget framåt medan det utvecklade nästa steg. 2019 lanserade de GeoMx DSP, följt av CosMx SMI.

GeoMx analyserar RNA-uttryck och proteiner i utvalda områden av intakt vävnad. Det beskrivna utbudet omfattade analys av över 150 proteiner. Antalet mål beror på panelen, och tekniken undersöker vanligen områden med flera celler. Den kan därför inte direkt jämställas med Xeniums avbildning på encellsnivå.

CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) analyserar RNA- eller proteinmål med encells- eller subcellulär upplösning. Den då tillgängliga proteinpanelen omfattade 64 mål, och plattformsbeskrivningen angav upp till 68 inklusive ytterligare markörer. En utökning till 120 proteinmål var ett utvecklingsmål som artikeln förutsåg till 2024.

Båda introducerade en kraftfull och automatiserad process till spatialbiologi. Före detta var mindre känsliga, dyrare och mer arbetsintensiva metoder nödvändiga. I detta segment är GeoMx den marknadsledande spatialprofileraren.

Plattformarna kan också använda formalinfixerade och paraffininbäddade vävnadsprover (FFPE), en vanlig provtyp inom medicinsk forskning. Miljontals prover som forskare har arkiverat världen över kan därmed analyseras på nytt. Kompetensen bygger på NanoStrings tidigare erfarenhet av nCounter.

Således var Nanostring avgörande för explosionen av vetenskapliga publikationer som använder spatialbiologi. Inte färre än 7 117 publikationer nämner Nanostring‑maskiner från olika områden såsom forskning om cancer, infektionssjukdomar (inklusive Covid-19), immunologi, jordbruk eller neurologi.

AtoMx

Företaget utvecklar också dedikerad mjukvara för att hjälpa forskare. De lanserade AtoMx, en SaaS-lösning (Software as a Service), under Q4 2022. Detta bör hjälpa forskare att analysera sina data, dela dem med kollegor och skapa stora offentligt eller privat tillgängliga databaser för spatialbiologiforskning.

Finansiella siffror och värderingar

10x Genomics

10x Genomics var det klart större av de två bolagen i denna översikt från 2023. Det hade omkring 1 200 anställda och ett börsvärde på cirka 5,7 miljarder dollar vid den beskrivna tidpunkten.

10x Genomics omsatte 156,2 miljoner dollar under fjärde kvartalet 2022, en ökning med 9 % från året före. Helårets omsättning var 516,4 miljoner dollar, en ökning med 5 %. Förbrukningsmaterial stod för omkring 84 % av årsomsättningen. Nettoförlusten var 17,2 miljoner dollar under kvartalet och 166 miljoner under helåret; bolaget hade alltså inte blivit lönsamt för första gången.

10x Genomics satsade under 2022 mycket på forskning, utveckling och anläggningstillgångar. Investeringarna i anläggningstillgångar var 131,7 miljoner dollar. Tillsammans med ett operativt kassautflöde på 33,6 miljoner gav det ett fritt kassaflöde på omkring -165,3 miljoner dollar. Likvida medel och marknadsnoterade värdepapper uppgick vid årsskiftet till 430 miljoner dollar. Artikelns nettokassa på cirka 335 miljoner, efter avdrag för bland annat leasingskulder, var mindre än motsvarande cirka 505 miljoner 2021. Bufferten hade alltså minskat, inte förbättrats.

Bolagets P/S-tal, börsvärdet i förhållande till omsättningen, låg enligt artikelns marknadsbild runt 11. Det avspeglade höga tillväxtförväntningar och innebar inte att bolaget redan var lönsamt. Ytterligare kapitalanskaffning för tillväxt, forskning och investeringar kunde späda ut befintliga ägare. Tidshorisonten på ett till två år var artikelns bedömning.

Sammanfattningsvis kommer 10x Genomics sannolikt bli riktigt lönsamt först när spatialgenomik blir allmänt använd i de flesta forskningslab, snarare än att vara den mest avancerade tekniken som den är idag. Ett ytterligare tillväxtsteg kan förväntas i framtiden när spatialgenomik börjar användas för medicinsk diagnostik.

Nanostring

NanoString är mindre än 10x Genomics, med färre än 800 anställda. Dess börsvärde är också 1/13 av 10x Genomics, dvs $413M.

NanoString redovisade en omsättning på 34,4 miljoner dollar och en nettoförlust på 44,1 miljoner under fjärde kvartalet 2022. Helårets omsättning var 127,3 miljoner och nettoförlusten enligt GAAP 159,5 miljoner dollar. nCounter inklusive tjänster och övriga hänförliga intäkter stod för 82,6 miljoner, medan spatialbiologi gav 44,7 miljoner: ungefär 65 % respektive 35 %. Förbrukningsmaterial och tjänster gav tillsammans cirka 70 % av årsomsättningen. Artikeln angav ett fritt kassaflöde runt -31 miljoner dollar i fjärde kvartalet. För 2021–2022 sammantaget var operativt kassaflöde minus investeringar i materiella anläggningstillgångar cirka -239,9 miljoner. Artikelns nettoskuld, inklusive bland annat leasingskulder, var omkring 114 miljoner dollar.

Likvida medel och kortfristiga placeringar minskade från cirka 410 miljoner dollar under första kvartalet 2021 till 196,5 miljoner vid slutet av 2022. Artikeln bedömde att fortsatt kassaförbrukning i samma takt kunde kräva nytt kapital inom 12–18 månader.

Nanostrings P/S-tal är relativt lågt, 3,1. Det speglar troligen deras senaste förluster, negativa kassaflöde och det kommande behovet av att snabbt samla in mer kapital. Den dramatiska nedgången i aktiekursen sedan 2021 kan tvinga en större än planerad utspädning av befintliga aktieägare.

På samma sätt som för 10x Genomics är vägen till lönsamhet att de flesta forskningslab rutinmässigt antar spatialbiologi i sina arbetsflöden.

Nanostring eller 10x Genomics?

Båda företagen har imponerande teknik som ger en revolutionerande ny förståelse för RNA‑ och proteomanalyser. Det råder liten tvekan om att spatialbiologi snart blir det föredragna verktyget för forskare inom onkologi, neurologi och andra områden där lokalt och tillfälligt genuttryck är nyckeln till att lösa dödliga sjukdomar.

De två företagens konkurrenssituation verkar formas på liknande sätt som den tidiga Illumina‑vs‑PacBio‑rivaliteten. Om den analogin håller, kan den mindre konkurrenten ha svårt att hålla jämna steg och bli lönsam, eftersom den måste matcha FoU‑budgeten trots lägre totala intäkter. Den högre inkomsten gör också att den större konkurrenten kan förvärva lovande startups och integrera deras teknologier i sina egna maskiner.

Artikeln bedömde 10x Genomics som det relativt starkare investeringsalternativet, med större personalstyrka, kassabuffert och forskningsbudget. Bolaget gick dock fortfarande med förlust vid slutet av 2022 och hade ett negativt fritt kassaflöde. Jämförelsen gällde därmed den relativa finansiella ställningen och tillväxtmöjligheterna, inte uppnådd lönsamhet.

Det är dock prissatt mycket högre än Nanostring på basis av P/S-tal. Således är det sannolikt att Nanostring överträffar när det gäller avkastning på investerat kapital OM de lyckas minska gapet i totala försäljningar med 10x Genomics. Om detta villkor uppfylls kan Nanostring överträffa sin större rival och kompensera för den utspädning som nya aktieemissioner medför.