Spatialbiologi: Nanostring mot 10x Genomics

Fortfarande några nya fronter inom biologi

In previous articles, we discussed the rise of Next-Generation-Sequencing (NGS) and its potential to revolutionize medicine. Biotechnology and medicine are getting more precise by the day thanks to cheaper tools for sequencing DNA, utilizing RNA, and synthesizing proteins. The makers of these tools were discussed in “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”

Det finns dock fortfarande viss data som saknas. Verktyg som NGS-sekvenserare samlar fortfarande in data från tusentals eller till och med miljontals celler samtidigt. Men forskare behöver ofta ta reda på vad som händer i en enda cell åt gången, med nanometers precision.

Detta blir nu möjligt tack vare framväxten av ett nytt vetenskapsområde: spatialbiologi.

Spatialbiologi

Istället för att titta på ”blandningen” av molekyler i ett prov kan spatialbiologi bestämma var i en vävnad eller en enskild cell en intressant molekyl, såsom en specifik RNA-sekvens, är placerad. Detta kan vara i 2D eller 3D.

Detta kommer att visa forskare hur celler interagerar med varandra, hur försvarsmekanismer aktiveras, hur en cell reagerar på kontakt med ett virus och mycket mer.

Detta har också fördelen att ge mycket mer känslig data. Medan data om något som händer i bara några få celler kan drunkna i ett större prov, kan den riktade metoden inom spatialbiologi avslöja nyckelrollerna för lokala fenomen eller sällsynta celltyper.

Du kan läsa mer i detalj om de unika fördelarna med spatialbiologi i detta FAQ av Nanostring.

Källa: Yahoo Finance

Investeringspotentialen för spatialbiologi

På 2000-talet initierade genomsekvensering en revolution som nu blir till genterapier, genredigering, mRNA-vacciner osv… på 2020-talet. Detta förvandlade Illuminas aktiekurs från $16 per aktie vid dess börsintroduktion på 2000-talet till $495 per aktie 2021 på toppen (och fortfarande $190‑$220 sedan dess).

2020 fick spatial transkriptomik, märkt av Nature Methods, titeln ”metod för året” Nature Methods märkte spatial transkriptomik som ”metod för året”.

Det är möjligt att de första dedikerade maskinerna för spatialbiologi idag kommer att ses som den tidiga fasen av en ny revolution som helt kommer att ta över i slutet av 2030-talet. Det lönar sig ofta att vara tidig med ny teknik.

Detta är också ett sätt för startups och innovatörer att överträffa etablerade konkurrenter. Det kan vara mycket svårt att slå ett $35 miljarder företag som Illumina på dess egna område som NGS. Men spelplanen är mer jämn för nya tekniker där den större konkurrenten inte har några nyckelpatent, som spatialbiologi.

Vissa uppskattningar sätter den totala adresserbara marknaden för spatialbiologi till $16 miljarder, eftersom större delen av den genetiska och molekylära biologiforskningen fortfarande utförs med äldre, mindre kraftfulla teknologier.

Källa: Nanostring

För närvarande är de två ledande företagen i segmentet 10x Genomics (TXG ) och Nanostring.

10x Genomics-teknik

Företaget grundades 2012, med bland grundarna Serge Saxonov, chef för forskning och utveckling på det personliga genomtestningsföretaget 23andMe. Företaget fokuserade initialt på genuttryck i enskilda celler innan det gick in i spatialbiologi medVisium Spatial.

10x Genomics växte med en blandning av FoU ($1 miljarder+ investerade i FoU hittills) och förvärv. Noterbart är att dess Visium-plattform erhölls genom förvärvet av Spatial Transcriptomics 2018.

Tidslinje för 10x Genomics förvärv

Det är också så 10x Genomics förvärvade sin Xenium-plattform genom förvärvet av Readcoor och Cartana 2020.

2020 lanserade de även Chromium-plattformen, som uppdaterades året därpå till Chromium X.

Genom förvärvet av Tetramer Shop 2021 lanserade 10x Genomics även BEAM 2022.

Visium

Visium är en av de ledande teknologierna för vävnads‑spatialbiologi. Den används för närvarande av tusentals kunder och omnämns i 440 publikationer. Under Q3 2022 sålde 10x Genomics mer än 100 Visium‑maskiner.

Chromium

Chromium fokuserar på data från enskilda celler, med nanometerskala. 4 150 instrument har sålts och utgör majoriteten av 10x Genomics installerade maskinpark.

Xenium

Xenium är en plattform som möjliggör samtidig analys av både RNA och proteiner med komplett och exakt spatial data. Detta är mycket kraftfullt för forskare, med tusentals olika molekyler som analyseras samtidigt. Detta är sannolikt den riktning som 10x Genomics maskiner kommer att ta i framtiden för alla analyser.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) är en ny teknik som gör det möjligt för forskare att identifiera komponenter i immunsystemet i detalj. Detta kan ha stor inverkan på forskning om immunitet, patogener och nya sjukdomar som Covid-19.

(du kan läsa de tekniska detaljerna i detta dokument)

Mjukvara

10x Genomics erbjuder en komplett uppsättning mjukvara för att analysera data som produceras av deras utrustning i fem olika kategorier och erbjuder även molnkapacitet och skräddarsydda lösningar.

Nanostring-teknik & produkter

Nanostring lanserades 2003 för att utnyttja den digitala molekylära streckkodstekniken som uppfanns vid Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

År 2008 hade de lanserat sin första produkt, nCounter.

Detta var ett stort framsteg inom transkriptomik (studiet av mRNA). Tidigare och alternativa metoder var antingen långsammare eller mer komplexa. De introducerade också många fel och gav resultat av lägre kvalitet. Nanostring sammanfattade det enkelt: “Snabbare än NGS (Next Generation Sequencing), enklare än qPCR.”

Källa: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter förde företaget framåt medan det utvecklade nästa steg. 2019 lanserade de GeoMx DSP, följt av CosMx SMI.

GeoMx är utformad för att studera RNA-uttryck i hela vävnader och kan även analysera över 150 proteiner, fler mål än 10x:s Xenium.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) kan istället titta på en enskild cell och vad som händer inuti för RNA och upp till 64 proteintarget, och möjligen upp till 120 år 2024.

Båda introducerade en kraftfull och automatiserad process till spatialbiologi. Före detta var mindre känsliga, dyrare och mer arbetsintensiva metoder nödvändiga. I detta segment är GeoMx den marknadsledande spatialprofileraren.

De kan också använda FFPE-tissuprover, det vanligast framställda tissuprototypen i medicinsk forskning. Detta innebär att miljontals befintliga prover som arkiverats av forskare världen över kan analyseras igen för nya insikter. Denna expertis härrör direkt från Nanostrings erfarenhet inom detta område genom deras nCounter-legacyprodukt.

Således var Nanostring avgörande för explosionen av vetenskapliga publikationer som använder spatialbiologi. Inte färre än 7 117 publikationer nämner Nanostring‑maskiner från olika områden såsom forskning om cancer, infektionssjukdomar (inklusive Covid-19), immunologi, jordbruk eller neurologi.

AtoMx

Företaget utvecklar också dedikerad mjukvara för att hjälpa forskare. De lanserade AtoMx, en SaaS-lösning (Software as a Service), under Q4 2022. Detta bör hjälpa forskare att analysera sina data, dela dem med kollegor och skapa stora offentligt eller privat tillgängliga databaser för spatialbiologiforskning.

Finansiella siffror och värderingar

10x Genomics

10x Genomics är med hela vägen det största företaget av de två som diskuteras i denna artikel. Det har totalt 1 200 anställda och dess börsvärde ligger på $5,7 miljarder.

Deras intäkter var $516M under senaste kvartalet, upp 9 % år‑till‑år. 85 % av intäkterna kommer från förbrukningsmaterial som används av de tidigare sålda maskinerna. Nettoresultatet var $6M i Q4 2022, första gången de nådde ett positivt nettoresultat sedan företaget börsnoterades 2019.

På grund av mycket stora investeringar i FoU och kapitalutgifter (-$131M) har företaget ett negativt fritt kassaflöde på -$165M. De har en kassareserv på $429M. Företaget har en nettoskuld på -$335M, bättre än -$505M år 2021.

Företagets försäljnings‑till‑pris‑kvot ligger på 11, vilket inte är billigt men förväntat för ett företag värderat på sin tillväxtpotential. Dess värdering är ändå ganska rimlig för en tillväxtstartup som blir lönsam för första gången. Mer utspädning av befintliga aktieägare kan förväntas, då företaget kommer behöva mer kapital inom 1‑2 år för att accelerera tillväxten och finansiera FoU + kapitalutgifter.

Sammanfattningsvis kommer 10x Genomics sannolikt bli riktigt lönsamt först när spatialgenomik blir allmänt använd i de flesta forskningslab, snarare än att vara den mest avancerade tekniken som den är idag. Ett ytterligare tillväxtsteg kan förväntas i framtiden när spatialgenomik börjar användas för medicinsk diagnostik.

Nanostring

NanoString är mindre än 10x Genomics, med färre än 800 anställda. Dess börsvärde är också 1/13 av 10x Genomics, dvs $413M.

Deras intäkter var $34M i Q4 2022, med en nettokostnad på $44M. Under de senaste fyra kvartalen var intäkterna $127M och nettokostnaderna $115M. Intäkterna delades ungefär 50/50 mellan nCounter‑ och spatialbiologi‑produkter. 80‑85 % av intäkterna kommer från tjänster och förbrukningsmaterial för den tidigare sålda utrustningen. Fritt kassaflöde var -$31M i Q4 2022 och ackumulerat -$239,9M under de senaste två åren. De har också en nettoskuld på $114M.

Tillgängligt kassaflöde har minskat från $410M i Q1 2021 till endast $197M i Q4 2022. Företaget kommer behöva samla in mer pengar med den nuvarande förbrukningstakten inom 12‑18 månader.

Nanostrings pris‑till‑försäljnings‑kvot är relativt låg på 3,1. Den speglar troligen deras senaste förluster, negativa kassaflöde och det kommande behovet av att snabbt samla in mer kapital. Den dramatiska nedgången i aktiekursen sedan 2021 kan tvinga en större än planerad utspädning av befintliga aktieägare.

På samma sätt som för 10x Genomics är vägen till lönsamhet att de flesta forskningslab rutinmässigt antar spatialbiologi i sina arbetsflöden.

Nanostring eller 10x Genomics?

Båda företagen har imponerande teknik som ger en revolutionerande ny förståelse för RNA‑ och proteomanalyser. Det råder liten tvekan om att spatialbiologi snart blir det föredragna verktyget för forskare inom onkologi, neurologi och andra områden där diskret och övergående genuttryck är nyckeln till att lösa dödliga sjukdomar.

De två företagens konkurrenssituation verkar formas på liknande sätt som den tidiga Illumina‑vs‑PacBio‑rivaliteten. Om den analogin håller, kan den mindre konkurrenten ha svårt att hålla jämna steg och bli lönsam, eftersom den måste matcha FoU‑budgeten trots lägre totala intäkter. Den högre inkomsten gör också att den större konkurrenten kan förvärva lovande startups och integrera deras teknologier i sina egna maskiner.

Ur ett investeringsperspektiv verkar 10x Genomics säkrare. De börjar bli lönsamma och har fler anställda, likvida medel, kassaflöde och en FoU‑budget för att fortsätta framåt.

Det är dock prissatt mycket högre än Nanostring på basis av pris‑till‑försäljnings‑kvot. Således är det sannolikt att Nanostring överträffar när det gäller avkastning på investerat kapital OM de lyckas minska gapet i totala försäljningar med 10x Genomics. Om detta villkor uppfylls kan Nanostring överträffa sin större rival och kompensera för den inkommande aktieägares utspädning.