Multiomics är nästa steg i biotekniken

Genomrevolutionen

Det mesta av framstegen inom medicin och även jordbruk under de senaste två decennierna har skett på grund av genomrevolutionen. Genom att känna till den genetiska sammansättningen hos levande organismer kan forskare hitta nya mål för terapier, nya sätt att optimera produktionen av värdefulla material och till och med börja förändra genomet självt, tack vare genredigering. Detta blir nu en stor affär, med den första godkända genredigeringsterapin (Casgevy) som kostar 2,2 miljoner dollar.

Det som drev denna revolution är den mycket djupare förståelsen av biologiska processer tack vare genomsekvensering. Ändå är genomet en ganska grov dataset. Det är lite som en komplett ordbok, med den exakta “ortografin” för varje protein i en cell. Men en levande cell är mer som en hel roman, där hur “orden” (RNA och proteiner) är arrangerade är mycket viktigare.

Från genomik till multiomics

Komplexiteten hos även en enda cell, och ännu mer en hel mänsklig kropp, är anledningen till att mer avancerade analytiska metoder än genomik behövs. Och det finns många:

• Transcriptomics: analys av mRNA.
• Proteomics: analys av proteiner, inklusive modifiering av proteiner med socker (“post-translationell”).
• Metabolomics: analys av kemiska föreningar och metabolismen.
• Epigenomics: modifiering av genomet utan att påverka den genetiska sekvensen, eller “epigenetik”.
• Microbiomics: analys av alla mikrober som lever inuti eller på kroppen.
• Single-cell multiomics: multiomics-analys på individuella celler.
• Spatial biology: analys i 3D av platsen för specifik mRNA, proteiner eller celler.

Dessa analytiska metoder är ofta flera storleksordningar mer komplexa än “enkel” genomik. Var och en kan och bör i idealfallet kombineras med de andra för att ge en bättre bild av den verkliga komplexiteten hos en levande organism.

När de kombineras möjliggör de “multiomics” analyser.

En dataexplosion inom multiomics

Proteomik

Kapaciteten för proteinanalys har ökat med flera storleksordningar på bara ett decennium.

Som visas i detta diagram från ARK Invest (med en logaritmisk skala) kan hundratusentals proteiner nu analyseras på en timme, med proteomiska metoder som kan särskilja upp till 10 000 proteiner per prov. Kostnaden per prov har också stadigt minskat, från 1 000 $ år 2011 till endast 100 $ år 2023, vilket motsvarar en minskning på 23 % per år.

Källa: ARK Invest

Detta har radikalt påskyndat upptäckten av cancerbiomarkörer och utvecklingen av precisionsbehandlingar, ett ämne vi undersökte ingående i “Behandling av det obehandlingsbara med precisionsbehandlingar – En möjlighet på 4 biljoner dollar?”.

Transkriptomik

mRNA är “instruktionshandboken” till genomet “ordbok”. Formen och mängden mRNA är egentligen det som bestämmer hur genen uttrycks och används i cellen.

Problemet med tidig transkriptomik var att den var tvungen att analysera minst tusentals celler samtidigt, om inte miljontals. Detta raderar alla detaljer om förändringar i mRNA som var kortvariga i tid eller för lokala.

Detta har förändrats med möjligheten till singelcell-RNA-analys, vilket har revolutionerat vår förståelse av cancer. Med detta kan vi exakt förstå vilken gen som är ansvarig för cancer och vilken cellsubtyp som faktiskt utför den.

Källa: ARK Invest

Andra -Omics

Spatial biology möjliggör analys av enskilda celler och hur olika celler samt RNA eller proteiner interagerar med varandra. I realtid om så behövs. Detta öppnar helt nya forskningsområden, något vi diskuterade vidare i vår artikel “Spatial Biology: Nanostring vs. 10x Genomics (TXG ) ”.

Microbiomics gör det möjligt att använda bakterierna i vår tarm eller på vår hud för nya terapeutiska metoder. Till exempel har autismspektrumstörning nyligen kopplats till tarmmikrobiomet. Detta korrelerar med “studier som visar långsiktiga fördelar för autism-symptom och tarmmikrobiota genom mikrobiotatransferterapi”.

Epigenomics kan bli nästa steg för precisionsbehandlingar, med möjlighet att finjustera genuttrycket i cancerceller, till exempel.

Källa: National Library of Medicine

“Epigenetisk föryngring” är också en möjlighet att vända åldrande, en av metoderna som diskuteras i vår artikel “Åldrande är en del av livet – Det betyder inte att vi inte kan kämpa”.

AI för att hjälpa till att bearbeta multiomics-data

Resultatet av de minskande kostnaderna och den ökande kapaciteten för multiomics-analys är en dataflod som aldrig tidigare skådats. Det blir snabbt bortom någon forskares förmåga att manuellt gå igenom dessa data för att hitta relevanta punkter.

Lyckligtvis sker multiomics-revolutionen samtidigt som AI blir allt mer kapabel.

AI, maskininlärning (AI/ML) och automatisering driver redan läkemedelsupptäckt. Detta i sig bör avsevärt minska kostnaden för läkemedelsupptäckt, tack vare AI:s screening av befintliga och potentiella läkemedel samt förutsägelse av sannolikt resultat “in-silico”. Detta ensamt kan få precisionsbehandlingsområdet att växa med en CAGR på 26 % under de kommande sju åren, från cirka 820 miljarder $ år 2023 till cirka 4,5 biljoner $ år 2030.

Källa: ARK Invest

Men läkemedelsupptäckt är bara det första steget. AI kan också användas för att förutsäga de kemiska egenskaperna hos nya molekyler eller proteiner, som AI-verktyget “Distributional Graphormer” från Microsoft.

Källa: Microsoft

AI kan också förutsäga om en molekyl kommer att vara toxisk utan att behöva testa den på levande celler eller djur. Det kan kombineras med automatisering för att köra experiment i stor skala, inklusive “Organ-on-a-chip”-simulationer eller automatiserade experiment (automatiserad vätskehantering, “invivomics” eller mikrosyntes)

Slutligen kan AI och IT-integration förbättra utformningen av kliniska prövningar, med mer adaptiva studier, fler biomarkörer som spåras, eller till och med decentraliserade prövningar.

Källa: ARK Invest

Multiomics-aktier

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Startade några år efter genomsekvenseringsindustriens ledare Illumina, har PacBio varit den mindre aktören inom genomsekvensering sedan dess. Trots sin mindre storlek har företagets utrustning förblivit på toppnivå när det gäller prestanda.

Det är också den 8^th största innehav i ARK Genomic Revolution ETF.

PacBio förvärvade nyligen Omniome år 2021, vilket gav dem en fördel i noggrannhet för läsning av mycket långa eller korta genetiska sekvenser. Denna fördel förstärktes senare med förvärvet av Apton för 110 miljoner $ i augusti 2023, som också specialiserade sig på korta läsningar med hög genomströmning (SR‑HI).

Källa: PacBio

PacBio’s Onso systems börjar nu levereras till kunder, och lanseringen har av företaget beskrivits som “den bästa starten i PacBios historia”. Den kommer att specialisera sig på korta sekvenser, medan Revio HiFi System kommer att kunna läsa långa sekvenser och arbeta 24/7, vilket möjliggör läsning av 1 300 fullständiga mänskliga genom per år (ungefär 4 per dag). Senare kommer Revio HiFi att ersättas av HT SBB-systemet, som sannolikt kommer att integrera Apton‑teknik.

PacBio förväntar sig att långa sekvenser kommer att växa mycket snabbare än den bredare NGS-marknaden (Next‑Generation Sequencing) och påstår att deras system är 10  gånger mer exakta än konkurrenterna.

Källa: PacBio

Intressant nog kan det också sänka den totala kostnaden för genomsekvensering. Utan att bli för teknisk måste korta sekvenser återställas till ett heltäckande helhet. Så ett kort läsning‑genom på 500 $ kan snabbt kräva extra analyser som kostar totalt 1 500 $ för att faktiskt vara användbart som diagnostiskt verktyg.

Så en Revio‑analys av långa sekvenser på 950 $ undviker detta steg och blir billigare för diagnostisk tillämpning.

PacBios fokus på högprecisions‑/långsekvensanalys bör ge dem ett försprång inom diagnostik de kommande åren. PacBios ledning tror att detta kan öka företagets marknadspenetration inom mänsklig genomik från nuvarande 5 % till 10 % och inom onkologi (cancer) från 1 % till 5 %.

Medan PacBio främst fokuserar på sin decennielånga konkurrens med Illumina, kan de också behöva konkurrera med Oxford Nanopore på marknaden för diagnostik/långa sekvenser.

2. 10x Genomics Technology

10x Genomics är en ledare inom spatial biology, som studerar genomet och transkriptomet i 3D, vilket möjliggör visualisering av geners aktivitet på cellnivå eller till och med intracellulär nivå.

Företaget grundades 2012, med Serge Saxonov bland grundarna, som är chef för FoU på det personliga genomtestningsföretaget 23andMe.

Det är också det 12^th största innehavet i ARK Genomic Revolution ETF.

10x Genomics växte genom en blandning av FoU (över 1 miljard $ investerat i FoU hittills) och förvärv för att expandera inom många olika -omics-områden. Särskilt, deras Visium-plattform för vävnads‑spatial transkriptomik erhölls genom förvärvet av Spatial Transcriptomics år 2018.

Det är också så 10x Genomics förvärvade sin Xenium plattform för singelcellvisualisering genom att förvärva Readcoor och Cartana år 2020.

År 2020 lanserade de även Chromium-plattformen, som uppdaterades året därpå till Chromium X, för singelcell‑RNA‑sekvensering.

Genom förvärvet av Tetramer Shop år 2021 lanserade 10x Genomics även BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) år 2022. Det möjliggör för forskare att identifiera komponenter i immunsystemet i detalj. Detta kan ha stor inverkan på forskning om immunitet och nya sjukdomar.

10x Genomics acquisitions timeline- Källa: 10x Genomics

Företaget vann i september 2023 en kritisk seger mot sin huvudkonkurrent, Nanostring. Nanostring är för närvarande förbjudet att sälja sina CosMx Spatial Molecular Imager (SMI)-instrument i större delen av EU för att ha brutit mot 10x Genomics patent.

Det ledde till tillkännagivandet att Nanostring ansöker om konkurs och utforskar potentiella försäljningar i februari 2024.

NanoString anklagade 10x Genomics för att driva sina rättstvister “med det uppenbara målet att krympa det konkurrensutsatta landskapet för olika spatial biology‑plattformar till skada för det allmänna bästa”

Överlag verkar 10x genomics vara i en position att etablera ett starkt försprång på marknaden för spatial biology, inklusive singelcellstranskriptomik och antigenmappning.

Företaget är fortfarande i sina tidiga skeden, något likt de tidiga dagarna för Illumina och Pacific Biosciences. För närvarande är spatial biology begränsad till den akademiska och grundläggande forskningsvärlden. Men som många bioteknologier kan den en dag bli allmänt spridd, gradvis bli ett medicinskt verktyg och sedan bli ett “rutin”test. I vilket fall som helst bör den växande poolen av installerade maskiner driva försäljningen av förbrukningsvaror och intäktstillväxt.