Åldrande är en del av livet – men det betyder inte att vi inte kan kämpa

Från cancerbehandling till livslängd

Aging and longevity are very defined biological processes linked to the accumulation of senescent (aging) cells. And a modified cancert terapi could help reverse this process.

Corina Amor Vegas, assisterande professor vid Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), har lyckats modifiera en immun vit cell (lymfocyt T) så att den attackerar senescenta celler. Denna prestation gav henne en plats på Forbes 30 Under 30 Europe‑listan 2022.

För att göra detta återanvände de en teknik som kallas CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T‑celler). CAR-T används vanligtvis i cancervård så att de modifierade T‑cellerna kan attackera cancerceller. Denna förmåga att specifikt rikta in sig på en unik cellprofil i kroppen kan i detta fall återanvändas för att fokusera på åldrande celler istället för cancerceller.

Dessa senescenta celler anses vara en huvudorsak till åldrande hos däggdjur och orsakar systemisk inflammation när de samlas över tid.

Att omvandla CAR-T-celler till en antiåldrande behandling i möss resulterade i:

• lägre kroppsvikt
• förbättrad ämnesomsättning och glukostolerans
• ökad fysisk aktivitet

En annan imponerande aspekt av att använda CAR-T är att det kan bli en livslång behandling. Att rikta in sig på senescens är inte ett nytt koncept, men tidigare metoder har mest fokuserat på läkemedel, vilket skulle kräva regelbunden intag av piller eller injektioner. Detta kan visa sig för dyrt, opraktiskt eller öka risken för biverkningar.

I kontrast har T‑celler ett långt minne och kan “lära” av varandra. Så kan CAR-T‑terapier ha effekter som varar i många år. En perfekt matchning för kroniska sjukdomar, vilket åldrande i allt högre grad betraktas som, snarare än en dödlighet.

De många vägarna till livslängd

Även om Prof. Vegas forskning om CAR-T är lovande, är detta inte den enda vägen forskare tittar på för att förbättra mänsklig livslängd. Andra metoder fokuserar på att föryngra åldrande celler istället för att rikta in sig på dem.

Vi vet med säkerhet att det är möjligt för en “gammal” cell att bli ung igen ur ett metaboliskt och genetiskt perspektiv. Detta sker faktiskt varje generation, där den första cellen i nya embryon “återställs” när det gäller åldrande.

Det finns ett argument för att åldrande är något som har utvecklats snarare än bara en biprodukt av ackumulerade skador (teorin om evolverbarhet, i kontrast till andra teorier om åldrandets evolution).

I det sammanhanget ses åldrande som en mekanism som valts ut av evolutionen. Och om så är fallet, är det en mekanism som kan stängas av, en idé som har fått ökad fart de senaste 10 åren.

Källa: Nature.com

Epigenetisk föryngring

Under en tid har forskare hittat sätt att omvandla vuxna celler till omogna, embryoliknande celler, en teknik som kallas inducerade pluripotenta stamceller (iPS‑celler). Även om detta kan hjälpa vid vissa vävnadsterapier och reparation av skadade organ, är sådana odifferentierade celler inte ideala och kan till och med orsaka cancer.

För en åldrandekur skulle ett bättre alternativ vara att starta om cellerna till ett mer ungdomligt tillstånd men behålla deras differentiering.

Detta är processen för epigenetisk föryngring. Den återställer till ett “ungt tillstånd” de förändringar som gjorts i genomet (epigenetiska) som orsakar åldrande genom att förändra genuttrycksprofilen. Bland genometmodifieringarna med åldern finns DNA‑metylering, histonmodifieringar, kromatinomstrukturering och RNA‑modifiering.

Källa: Nature.com

Ett sätt att utföra epigenetisk föryngring är genom aktiva små molekyler. Dessa tenderar att vara organ‑ eller vävnadsspecifika, så en fullkropps‑föryngring kan vara en cocktail av molekyler.

Källa: Nature.com

Ett annat alternativ är att använda samma generella metod för att skapa inducerade pluripotenta stamceller (iPS‑celler). Men istället för att göra långsiktig omprogrammering (med de associerade cancerriskerna), kan man rikta in sig på en övergående omprogrammering, ofta genom en mRNA‑baserad metod, vilket inte är helt annorlunda än mRNA‑vacciner. Men istället för ett virusantigen används mRNA för att under en kort period producera en föryngrande/omprogrammeringsfaktor.

Telomeråterställning

Telomerer är en specifik genetisk sekvens i slutet av varje kromosom. Det har länge varit känt att telomerer blir kortare och kortare med åldern, och detta är särskilt sant i skadade eller åldrande celler. Därför idén att återuppbygga telomerer för att bekämpa åldrande.

Källa: Wikipedia

Denna idé förstärktes när det 2015 upptäcktes att telomerförlängning i mänskliga celler fick dem att “bete sig” som mycket yngre celler. Detta uppnåddes också genom att använda modifierad mRNA. År 2020 visade det sig att små molekyler också kunde uppnå detta resultat.

Tyvärr har det visat sig svårare att modifiera telomerer i patienters kropp än i cellkulturer. Kombinerat med behovet av att telomerregenerering ska vara övergående (för att undvika cancerrisker) har detta gjort telomeråterställning något efter i förhållande till epigenetisk föryngring.

Livsstil & metaboliska förändringar

Det är naturligtvis känt att en hälsosam livsstil kan hjälpa dig att leva längre. Men denna idé kan gå längre.

Till exempel har det bevisats att kalorirestriktioner (att äta mindre energirik mat) kan dramatiskt förlänga livslängden hos laboratoriemöss. Ännu mer intressant har kalorirestriktioner (40 % färre kalorier) hos apor, våra nära evolutionära kusiner, också visat en mycket yngre blodmetyleringsprofil.

Oavbrutna dygnsrytmer (sömn & vila) och regelbunden motion har också visat sig påverka epigenetiska förändringar som DNA‑metylering.

Så medan optimering av vår genetik och återställning av åldern på befintliga vävnader sannolikt är vägen till sann livsförlängning, bör livsstil och kost också vara viktiga faktorer när man diskuterar livslängd.

Omvänd ingenjörskonst av naturen

Åldrande är ett mycket vanligt fenomen bland djurarter, men inte i alla. Till exempel är en manet som heter Turritopsis Dohrnii, för alla praktiska ändamål, odödlig. När den möter fysisk skada eller svält återgår den till en polyp, ett larv-/embryostadium i manetens utveckling. Detta visar att det inte finns någon teoretisk gräns för hur mycket ett djur kan föryngra sig själv.

Naturligtvis är människor mycket mer komplexa organismer än maneter. Men ryggradsdjur kan också leva mycket länge. Grönlandshajar kan leva minst 250–500 år, så länge de inte skadas och hittar tillräckligt med föda. Så vissa av dessa hajar kan ha funnits sedan de första europeiska sjöfararna upptäckte Amerika.

Grönlandshajar är ett intressant studieobjekt, eftersom de inte uppvisar några av de vanliga egenskaperna hos de flesta långlivade djur:

• Små eller enkla organismer som maneter eller musslor.
• Låg aktivitet som sköldpaddor.
• Växtätare som elefanter.

Hajar, i allmänhet, är också kända för att ha mycket låga till inga cancer- och neurodegenerativa sjukdomar. Så kan förståelse av deras genetik möjliggöra att vi i människor kan reproducera det som fungerar hos hajar.

En djärv expedition av forskare från Tjeckien till isländska vatten, med frusna temperaturer, hajar och till och med jordbävningar och vulkaner, gick för att samla in genetisk data. De upptäckte att Grönlands vatten har unika p53‑ och H2AX‑proteiner, båda proteiner som tidigare har kopplats till förändrad livslängd.

På mycket lång sikt är det möjligt att vi hittar hur vi permanent kan modifiera våra kroppar för att efterlikna Grönlandshajernas livslängd och motståndskraft mot cancer och sjukdomar. Så, även om det är ett mer avlägset perspektiv, kan science‑fiction‑idén om att genetiskt modifiera mänskligheten för att uppnå århundradenlånga livslängder bli verklighet tidigare än väntat.

Aktier fokuserade på mänsklig livslängd

1. Longeveron

Longeveron arbetar med cellterapier för att reparera skadade vävnader, degenerativa sjukdomar och effekterna av åldrande.

Dess huvudteknik är Lomecel‑B™. Detta är celler som samlas in från donatorers benmärg, väljs ut, och sedan massproduceras. De är multipotenta celler som kallas medicinska signalceller (MSCs) med förmåga att reparera skadade och/eller inflammerade vävnader.

Källa: Longeveron

Företagets pipeline fokuserar på 3 olika tillämpningar för Lomecel‑B:

• Hypoplastiskt vänsterkammar‑syndrom (HLHS), ett medfött födelsefel.
• Alzheimers sjukdom.
• Åldersrelaterad skörhet, ett låggradigt kroniskt proinflammatoriskt tillstånd skilt från normala åldringseffekter.

Tidiga kliniska prövningsresultat verkar indikera en ökande överlevnadsgrad för HLHS, en dosberoende förbättring av åldersskörhet, samt förbättrat kognitivt funktion och livskvalitet hos Alzheimers‑patienter.

Lomecel är en stamcellbaserad metod som syftar till att vända åldrande eller regenerera skadade vävnader. Detta tillvägagångssätt verkar framgångsrikt och visar att åldrande åtminstone delvis kan korrigeras genom att ersätta skadade celler med “fräscha” stamceller.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage producerar över 200 olika mänskliga celltyper för implantation, med start i pluripotenta celler och med en proprietär styrd differentieringsmetod.

Lineage har 2 potentiella produkter som är väl avancerade i fas 2 av kliniska prövningar, samt 3 andra i ett tidigare stadium.

Källa: Lineage

Flaggskeppsprodukten är OpRegen, i samarbete med Genentech, som behandlar ögonproblem, inklusive åldersrelaterad makuladegeneration (AMD). Lineage fick $50 M i förskott från Genentech och är berättigad till $620 M i milstolpsbetalningar samt tvåsiffriga royalties. Den initiala prövningen uppnådde enastående retinal regenerering för 5 av 12 patienter.

Det andra, mer avancerade programmet är OPC1 (oligodendrocytcellstransplantat) för ryggmärgsskador. Behandlingen kan hjälpa till att skydda ryggmärgen och dramatiskt minska antalet patienter som inte visar någon förbättring. De initiala resultaten har varit uppmuntrande, med många patienter som återfick känsel som de sannolikt inte skulle ha utan behandlingen.

Källa: Lineage

“Jag kunde inte dricka, kunde inte föda mig själv, kunde inte skicka meddelanden eller i princip göra någonting, jag existerade bara. Jag levde inte mitt liv, jag existerade.” – Kris Boesen, OPC1‑patient

På lång sikt kan VAC‑plattformen också vara mycket lovande. Den kan inte bara hjälpa till att bekämpa cancer, utan även användas för att skapa immunitet mot infektionssjukdomar.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx är ett gen‑terapiföretag med fokus på åldrande och använder adeno‑associerad virus (AAV) som vektor för att leverera gener. Fokus på AAV möjliggör att företaget kan utveckla mycket anpassningsbara terapier för olika patologier och celltyper.

“Lätta skillnader i kapsidproteiner kan modulera effektiviteten med vilken olika kapsider levererar gener till olika celler, vilket möjliggör att olika AAV‑kapsider kan väljas för att mest effektivt rikta in sig på specifika celltyper.”

Teknologin levereras också med en på/av‑”riboswitch” som aktiverar den tillagda genen i patientens kropp på begäran, vilket ger en extremt hög kontrollnivå över gen‑terapin.

Företaget är aktivt inom 3 terapeutiska områden: okulära, neurodegenerativa (inklusive Parkinsons sjukdom) och salivkörtelsjukdomar.

I december 2023 ingick MeiraGTx ett tillgångsköp på $415 M med Janssen för sin behandling av X‑länkad retinitis pigmentosa (XLRP). Företaget har också två andra pågående okulära kliniska prövningar i samarbete med Janssen.

Källa: MeiraGTX

Den extrema kontrollnivån över aktiveringen av MeiraGTx:s gen‑terapi kan vara mycket relevant för framtida livslängdsterapier. Vi kan föreställa oss att CAR‑T‑ eller epigenetiska regenereringseffekter kan modulera på detta sätt, vilket minskar risken för oönskade biverkningar som ofta hindrar antiåldrande terapier.

Detta är tydligt en del av företagets mål, då de redan arbetar med ett ribo‑CAR‑system, där immunceller aktiveras på begäran av riboswitch‑teknologin, i en dosberoende manner, vilket också kan användas för CAR‑T‑terapier i cancervård.