O Controle do IL-11 Vai Prolongar a Vida Humana Um Dia? Resultados Iniciais São Tentadores

A Chave Para a Velhice

Por muito tempo visto como uma fatalidade ou mera expressão do acúmulo de oxidação e danos genéticos, o envelhecimento é cada vez mais compreendido como um programa biológico chamado senescência, regulado pelos nossos genes.

Por exemplo, estudos mostraram que, em todas as espécies de mamíferos, cada um tem cerca de um bilhão de batimentos cardíacos ao longo da vida. Portanto, não é surpreendente que a saúde do nosso coração seja um fator chave para aumentar a expectativa de vida, como discutido em “Nova Pesquisa Revela Papel Integral da Aptidão Cardíaca no Impulsionamento da Saúde e Longevidade.”

Isso muda radicalmente nossa perspectiva sobre longevidade. Se é um programa, talvez possamos desacelerá-lo ou reprogramá-lo. Especialmente agora que finalmente temos as ferramentas analíticas para realmente entender o que acontece dentro de nossas células, com todo o espectro de multi‑ômicas (genômica, transcriptômica, proteômica, etc.).

Isso abriu caminho em muitos estudos sobre como aumentar a longevidade de modelos animais e investigar como isso poderia ser transferido para humanos. Em “Abordagens Inovadoras para Melhorar a Longevidade Humana” exploramos algumas opções:

• Senolíticos, medicamentos projetados para eliminar seletivamente células senescentes.
• Otimização do microbioma (o ecossistema de bactérias em nosso corpo).
• Redução da inflamação e melhoria das funções mitocondriais.
• Restrição Calórica Extrema (RCE).

Também discutimos terapias anti‑envelhecimento como rejuvenescimento epigenético e redefinição dos telômeros em “Envelhecer é Parte da Vida – Isso Não Significa que Não Podemos Lutar”.

Longevidade Genética

Um conceito que vai um passo além é a modificação genética. Essa é obviamente uma ideia altamente controversa, pois, por enquanto, a modificação genética humana é considerada uma ação de último recurso, ética apenas para doenças genéticas mortais ou câncer.

No entanto, quanto mais praticamos a modificação genética para salvar vidas, mais esse tabu se desfaz. Paralelamente, torna‑se claro que algumas modificações genéticas poderiam aumentar radicalmente nossa expectativa de vida.

Essa é a percepção descoberta por pesquisadores da Duke–National University of Singapore Medical School, National Heart Research Institute Singapore, Max Delbrück Center for Molecular Medicine na Helmholtz Association (Alemanha), MRC Laboratory of Medical Science (Reino Unido) e University of Melbourne (Austrália).

Em um artigo publicado na Nature, “Inibição da sinalização do IL-11 estende a saúde e a expectativa de vida dos mamíferos,” os pesquisadores descobriram que camundongos geneticamente modificados poderiam ter sua expectativa de vida aumentada em 25% ao remover apenas um gene.

Aumentando a Longevidade com Manipulação Genética

Uma ideia chave da teoria da senescência programada é que o envelhecimento é principalmente consequência de programas bioquímicos no corpo. As razões pelas quais tal mecanismo existiria são debatidas, mas algumas razões propostas são:

• É um efeito colateral de outras funções úteis.
• É uma ferramenta evolutiva para renovar a genética da população.
• A limitação do envelhecimento é irrelevante para a sobrevivência da espécie após a idade reprodutiva máxima.

Se o envelhecimento é ou não uma ferramenta evolutiva para aumentar a diversidade genética da espécie, ainda significa que podemos assumir esse programa e, no mínimo, amenizá‑lo.

Uma ressalva importante será distinguir entre aumento da expectativa de vida (sobrevivência mais longa) e aumento da saúde ao longo da vida (maior duração de vida saudável), pois estender a vida por si só é muito menos relevante.

Inibindo o IL-11

IL-11 é uma citocina pró‑inflamatória da família IL-6. Citocinas são proteínas de sinalização que ajudam a controlar a inflamação no seu corpo. E sabemos que a inflamação desempenha um papel chave na senescência, especialmente o eixo “ERK–AMPK–mTORC1”, que é inicialmente ativado pelo IL-11.

Fonte: Nature

Os pesquisadores já sabiam que o IL-11 é expressado mais com a idade e está associado à senescência, e que a remoção do gene IL-11 melhora o metabolismo em camundongos. Remover o gene IL-11 também melhorou drasticamente a expectativa de vida, especialmente em camundongos machos.

Fonte: Nature

Os pesquisadores também estudaram o efeito de inibir o IL-11 em camundongos envelhecidos ao invés de deletá‑lo desde o nascimento. Eles descobriram que os camundongos perderam gordura corporal, melhoraram seu metabolismo de glicose, aumentaram sua força muscular e apresentaram um metabolismo mais flexível no geral.

Em última análise, os camundongos sem o gene IL-11 não apenas viveram mais, mas também foram muito mais saudáveis, inclusive em idade jovem.

A Singularidade do IL-11

Muitos caminhos do envelhecimento foram estudados, e todos desempenham um papel no processo de senescência. No entanto, o IL-11 é relativamente único por estar bem a montante da maioria dos outros genes envolvidos no envelhecimento. Isso levou os pesquisadores a propor que o IL-11 atua através de muitos mecanismos simultaneamente.

E como esses efeitos são um mecanismo compartilhado não apenas por todos os mamíferos, mas por todos os animais vertebrados, isso dá uma grande chance de que funcione em humanos também.

“Propomos que os benefícios pleiotrópicos observados com a inibição do IL-11 reflitam sua modulação de múltiplas vias de envelhecimento (como ERK, AMPK, mTOR e JAK–STAT3), como visto usando polifarmácia em flie

A inibição do IL-11 melhorou características determinísticas do envelhecimento que são comuns entre vertebrados (como fragilidade e sarcopenia), mostrando benefícios anti‑envelhecimento genéricos ao nível do organismo.”

Mais uma vantagem do IL-11 como alvo para “curar” o envelhecimento é que seria muito mais fácil transformá‑lo em uma cura.

Isso ocorre porque outros alvos propostos até agora atuam no envelhecimento, mas os fármacos que trabalham nesses processos tendem a ter efeitos colaterais tóxicos, reduzindo drasticamente suas aplicações médicas.

“Inibição de ERK ou mTOR ou ativação de AMPK por trametinibe, rapamicina ou metformina, respectivamente, aumentam a expectativa de vida em organismos modelo, e tais fármacos são defendidos por alguns para uso em humanos. No entanto, esses agentes apresentam toxicidades on‑ e off‑target, juntamente com efeitos variáveis e, às vezes, prejudiciais à saúde e à inflamação.

Nossos dados sugerem que a terapia anti‑IL‑11, que tem um perfil de segurança tranquilizador e está atualmente em ensaios clínicos de fase inicial para doenças fibroinflamatórias, é uma abordagem potencialmente transponível para estender a saúde e a expectativa de vida humanas.”

Impacto Potencial

Medicamentos Anti‑Envelhecimento

Tal estudo é apenas a ponta do iceberg na pesquisa de longevidade. Cada vez mais alvos para terapias inovadoras estão sendo descobertos e investigados.

A questão chave será decidir o que fazer com esse conhecimento.

O caminho mais direto será encontrar fármacos químicos ou terapias biológicas como anticorpos que possam modificar a expressão desses genes. Por exemplo, os anticorpos anti‑IL‑11 foram usados para suprimir a citocina em camundongos idosos neste estudo.

Paradoxalmente, isso provavelmente acontecerá em animais antes de humanos, com, por exemplo, os medicamentos candidatos da Loyal LOY‑001, LOY‑002 e LOY‑003 para aumentar a expectativa de vida de cães. A Loyal está bastante avançada em seus ensaios clínicos, e a empresa espera comercialização em 2025 e 2027.

Com o tempo, terapias mais complexas envolvendo vários genes como o IL‑11 simultaneamente provavelmente surgirão também, já que é provável que atuem em sinergia. Assim, modificar várias vias metabólicas ao mesmo tempo pode não gerar resultados aditivos, mas mais provavelmente multiplicativos.

Engenharia Genética

Uma abordagem mais controversa seria modificar a genética humana. Se um gene causa envelhecimento, por que não eliminá‑lo? Se um gene reduz o envelhecimento, por que não aumentar sua expressão em 10 vezes?

Claro, isso não é tão simples. Estamos apenas começando a entender o que esses genes realmente fazem no corpo. Portanto, algo tão radical como a engenharia genética humana provavelmente permanecerá fora dos limites por, no mínimo, uma década.

Isso é especialmente verdade, pois a FDA considera o envelhecimento um “processo natural” e, portanto, será muito relutante em aprovar tratamentos, ainda menos terapia genética. Assim, qualquer terapia nessa área provavelmente precisará provar sua eficácia contra doenças reais, como hipertensão, insuficiência cardíaca, etc., que estão relacionadas ao envelhecimento, mas não contra “curar o envelhecimento”.

Impactos do Aumento da Longevidade

Se conseguirmos aumentar a longevidade, isso teria, porém, consequências massivas.

A primeira seria que provavelmente precisaríamos reformular completamente nossos sistemas de pensão. Em países com redistribuição, a idade de aposentadoria precisaria ser aumentada drasticamente. E em países com pensões baseadas em investimentos, o cálculo de quão grande deve ser o fundo de reserva mudaria completamente.

Da mesma forma, a forma como esse tratamento de longevidade é alcançado teria grandes impactos sociais.

Se for um tratamento complexo e caro, poderia gerar uma divisão social séria, com apenas os mais ricos capazes de viver mais, aumentando ainda mais a divisão de saúde entre classes sociais e questões de desigualdade geral.

Se o tratamento for suficientemente barato, sua redução nos custos de saúde para hipertensão, doenças cardíacas, diabetes, etc., e, claro, o adiamento da morte e a adição de anos produtivos provavelmente justificariam seu reembolso total pelo Estado.

Finalmente, poderia ter consequências culturais de longo alcance, com coortes populacionais mais velhas vivendo mais e permanecendo influentes tanto no ambiente de trabalho quanto na política por muito mais tempo, potencialmente agravando as democracias ocidentais já existentes ao se transformarem em “gerontocracia” (governo dos idosos).

Investindo em Longevidade

A longevidade é, por enquanto, um mercado ainda incipiente, principalmente tocado por terapias em outros domínios biotecnológicos, como terapias contra o câncer, pesquisa com células-tronco, etc.

Isso, no entanto, pode ser o produto biotecnológico/farmacêutico definitivo, com praticamente todos na Terra como consumidores ansiosos, pelo menos por décadas, até que todos possam ser geneticamente modificados desde o nascimento para se beneficiarem do mesmo.

Você pode investir em empresas relacionadas à longevidade através de várias corretoras, e pode encontrar aqui, no securities.io, nossas recomendações das melhores corretoras nos Estados Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, bem como em muitos outros países.

Se você não está interessado em escolher empresas de longevidade, também pode olhar para ETFs como Global X Aging Population ETF (AGNG), ARK Genomic Revolution ETF (ARKG), ou Vanguard Health Care ETF (VHT) que proporcionarão uma exposição mais diversificada para capitalizar a crescente indústria de longevidade através da exposição à saúde e biotecnologia.

Ou você pode conferir nosso artigo sobre “Top 5 Empresas que Oferecem Soluções para Aumentar a Longevidade Humana”.

Empresas de Longevidade

1. Lassen Therapeutics

Como mencionado acima, o IL-11 já está sendo investigado como alvo terapêutico para fibrose, pela Lassen Therapeutics. Isso ocorre porque o IL-11 não é apenas um mediador do envelhecimento, mas também da inflamação através das vias ERK que levam à fibrose.

Fonte: Lassen Therapeutics

A Lassen desenvolveu um anticorpo anti‑IL‑11 para ajudar na fibrose. A terapia está agora na fase 1 de ensaios clínicos para duas doenças: uma dos olhos e outra dos pulmões.

A empresa também está trabalhando em oncologia (câncer) com um anticorpo anti‑IL‑18, que poderia reduzir o crescimento de certos tipos de tumor que necessitam da inflamação criada pelo IL‑18.

Fonte: Lassen Therapeutics

Claro, os resultados em camundongos que discutimos acima poderiam dar ao anticorpo anti‑IL‑11 um mercado massivo também no anti‑envelhecimento. Isso precisaria ser confirmado primeiro em humanos, mas, no mínimo, o ensaio clínico em andamento para fibrose esclarecerá o perfil de segurança do anticorpo.

Se o anticorpo anti‑IL‑11 for aprovado pela FDA para fibrose, seria relativamente fácil obter uma nova indicação para doenças metabólicas, comparado a começar do zero com uma nova terapia.

Portanto, investidores na Lassen Therapeutics provavelmente contarão principalmente com o mercado de fibrose ao avaliar a empresa, mas também devem ter em mente que os anticorpos anti‑IL‑11 têm potencial para ser uma terapia muito mais interessante para outras doenças, incluindo talvez todas as doenças metabólicas relacionadas à idade.

2. Longeveron

Longeveron está trabalhando em terapias celulares para reparar tecidos danificados, doenças degenerativas e os efeitos do envelhecimento.

Sua principal tecnologia é Lomecel‑B™. Estas são células coletadas da medula óssea de doadores jovens, selecionadas e então produzidas em massa. São células multipotentes chamadas células de sinalização medicinal (MSCs) com a capacidade de reparar tecidos danificados e/ou inflamad

Fonte: Longeveron

Um fator chave é a regulação da inflamação através da via de citocinas, a mesma classe de molécula à qual o IL‑11 pertence.

O pipeline da empresa está focado em três diferentes aplicações para Lomecel‑B:

• Síndrome do Coração Esquerdo Hipoplásico (HLHS), um defeito congênito de nascimento.
• Doença de Alzheimer.
• Fragilidade relacionada ao envelhecimento, que é um estado crônico de baixa inflamação pró‑inflamatória separado dos efeitos normais do envelhecimento.

Resultados iniciais de ensaios clínicos parecem indicar um aumento na taxa de sobrevivência para HLHS, uma melhora dependente da dose da fragilidade relacionada ao envelhecimento e melhora da cognição e qualidade de vida em pacientes com Alzheimer.

Lomecel é um método baseado em células-tronco que busca reverter o envelhecimento ou regenerar tecidos danificados.

Esta abordagem parece bem‑sucedida e demonstra que o envelhecimento poderia ser ao menos parcialmente corrigido com a substituição de células danificadas por células-tronco “novas”.

Também podemos imaginar que, no futuro, células-tronco geneticamente modificadas poderiam ser usadas para ter um impacto ainda maior à medida que aprendemos cada vez mais sobre o papel de genes como o IL‑11.