Mecanismo de ‘Biostase’ do Urso-d’Água Pode Ser a Chave para Melhorar a Longevidade Humana

Biostase e os Ursos-d’Água Indestrutíveis

Ao estudar biologia e medicina, os pesquisadores sempre se interessaram em descobrir o que parece estar “faltando” nos humanos em comparação com outras espécies. Isso já incluiu, por exemplo, a resistência ao câncer dos tubarões, a água‑viva imortal, o efeito de aumento de longevidade da restrição calórica em ratos e macacos, e as habilidades de regeneração dos répteis.

Outro animal que intriga os pesquisadores há décadas é o “urso‑d’água”, “porquinhos de musgo” ou tardígrado. Trata‑se de um grupo de cerca de 1.100 espécies próximas aos artrópodes (insetos, crustáceos). São muito pequenos, com menos de 1 mm / 0,04 polegadas, e vivem em ambientes ricos em água, como areia, musgos, plantas com flores, água doce e salgada.

Fonte: Britannica

O que torna os tardígrados especiais é sua resistência extrema a condições ambientais adversas. Eles podem entrar em um estado de biostase, ou estado “tun”, onde seu metabolismo é apenas 0,01 % do que é em condições normais.

Essa capacidade de entrar em biostase confere aos tardígrados resistência extrema à dessecação, permitindo que aguardem anos e, eventualmente, décadas até que a água retorne.

Eles também demonstraram sobreviver a vácuo por 8 dias e a uma atmosfera de hélio sem oxigênio por 3 dias. Amostras sobreviveram a temperaturas tão baixas quanto −272 °C / −458 °F por várias horas, até −190 °C / −310 °F (ar líquido) por 21 meses, e tão altas quanto 148 °C / 300 °F.

Portanto, não é surpresa que, se mesmo uma fração dessa resiliência extraordinária por meio da biostase puder ser aplicada aos humanos, isso poderia mudar radicalmente a saúde humana e talvez a longevidade.

Proteínas de Biostase

Os pesquisadores Silvia Sanchez‑Martinez e Thomas Boothby, da Universidade de Wyoming, descobriram que a resiliência dos tardígrados pode ser impulsionada por proteínas específicas chamadas CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

Em um artigo recentemente publicado intitulado “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis”, eles demonstraram que essas proteínas recém‑identificadas fazem o metabolismo desacelerar, ajudando os tardígrados a sobreviver a condições climáticas muito adversas sem biostase.

Essa descoberta se baseia em pesquisas anteriores dos mesmos cientistas, que mostraram que proteínas de tardígrado poderiam ser usadas para estabilizar e preservar o produto farmacêutico Fator VIII de coagulação sanguínea humana à temperatura ambiente. Normalmente, essa molécula é muito frágil e se degrada sempre que não está em uma faixa de temperatura precisa.

Compreendendo as Proteínas de Biostase

A pesquisa investigou alguns aspectos dessas proteínas. Primeiro, tentou entender a sequência proteica responsável por seus efeitos protetores. Segundo, buscou compreender como elas desempenham sua função.

Eles descobriram que as proteínas CAHS podem formar uma estrutura semelhante a gel. Quando diluído novamente, esse gel pode retornar ao estado líquido. Esse é provavelmente o principal mecanismo que ativa as proteínas CAHS no caso de dessecação, a principal ameaça aos tardígrados na natureza.

Eles também descobriram que as proteínas CAHS apresentam uma configuração 3D em forma de “halteres” e são compostas principalmente por três partes.

Fonte: Protein Science

As capacidades de formação de gel estão principalmente ligadas a folhas β, com interações de estruturas 3D de folhas β, levando à formação de estruturas complexas em forma de tubo.

Fonte: Protein Science

No geral, o gel formado pelas proteínas CAHS dos tardígrados desacelera o metabolismo celular de dentro para fora. Eles também demonstraram que essa desaceleração do metabolismo, e nenhum outro efeito, é responsável pelo aumento da taxa de sobrevivência.

Fonte: Protein Science

Aplicando a Resiliência dos Tardígrados por Meio da Biostase aos Humanos

Proteínas CAHS em Células Humanas

Os pesquisadores também modificaram geneticamente células humanas cultivadas em laboratório para produzir uma proteína CAHS. Essas células demonstraram uma taxa de sobrevivência aumentada ao enfrentar estresse osmótico.

Fonte: Protein Science

Eles até provaram que as mesmas interações de folhas β e propriedades de formação de gel, importantes para a sobrevivência dos tardígrados, também foram responsáveis pelo aumento da resistência das células humanas modificadas.

Por fim, eles demonstraram que a biostase induzida pela proteína de tardígrado em células humanas também era reversível em humanos.

Aplicações Antienvelhecimento

O envelhecimento costuma estar correlacionado à atividade metabólica e à oxidação. Especialmente quando combinado com estresse celular induzido por produtos químicos, poluentes ou condições ambientais desfavoráveis.

Isso é considerado uma das principais razões pelas quais a redução da ingestão calórica tende a aumentar a longevidade de muitos organismos.

Como parece que as proteínas CAHS podem reduzir o metabolismo em situações de estresse, elas também poderiam ajudar a reduzir uma das principais causas do envelhecimento.

Aplicações Biotecnológicas

Medicina

Outra aplicação potencial das proteínas CAHS dos tardígrados é na preservação de biomoléculas farmacêuticas e células armazenadas. O que antes foi feito para o Fator VIII de coagulação sanguínea poderia ser potencialmente aplicado a tratamentos médicos tão diversos quanto vacinas de mRNA, células‑tronco, hormônios, medicamentos, etc.

Potencialmente, até alimentos poderiam se beneficiar dessas proteínas para aumentar sua vida útil sem necessidade de congelamento ou refrigeração.

Agricultura

Como as proteínas NAHS fornecem forte proteção contra a dessecação, elas também poderiam ser usadas para melhorar a resistência das culturas à seca. A resistência adicional a temperaturas extremas também pode se aplicar às plantas em certa medida. Com as mudanças climáticas impactando cada vez mais a agricultura, isso poderia representar um novo segmento promissor de aplicação para as proteínas de tardígrado.

Empresas de Antienvelhecimento e Longevidade

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) é uma empresa de terapia gênica com foco em envelhecimento e no uso do vírus adeno‑associado (AAV) como vetor para a entrega de genes. O foco no AAV permite que a empresa desenvolva terapias altamente personalizáveis para diferentes patologias e tipos celulares.

“Pequenas diferenças nas proteínas da cápside podem modular a eficiência com que diferentes cápsides entregam genes a diferentes células, permitindo assim que diferentes cápsides AAV sejam selecionadas para atingir de forma mais eficaz tipos celulares específicos.”

A tecnologia também inclui um “riboswitch” de ligar/desligar que ativa o gene inserido no corpo do paciente sob demanda, proporcionando um nível extremamente alto de controle sobre a terapia gênica.

A empresa atua em 3 áreas terapêuticas: ocular, neurodegenerativa (incluindo a doença de Parkinson) e doenças das glândulas salivares.

Em dezembro de 2023, a MeiraGTx firmou um acordo de compra de ativos de US$ 415 milhões com a Janssen para seu tratamento de retinite pigmentosa ligada ao X (XLRP). A empresa também possui 2 outros ensaios clínicos oculares em andamento em parceria com a Janssen.

Fonte: MeiraGTX

O nível extremo de controle sobre a ativação da terapia gênica da tecnologia MeiraGTx pode ser altamente relevante para futuras terapias de longevidade.

Isso poderia ajudar a reduzir os riscos de efeitos colaterais indesejados que frequentemente dificultam as perspectivas de terapias antienvelhecimento. Se a proteína CAHS dos tardígrados for aplicada a células humanas, ela poderia ser expressa “sob demanda” em tecidos específicos ou responder a condições específicas, reduzindo os riscos médicos e regulatórios.

2. Lineage Cell Therapeutics

A Lineage está produzindo mais de 200 tipos diferentes de células humanas para implantação, começando com células pluripotentes e usando um método proprietário de diferenciação guiada.

A Lineage tem 2 produtos potenciais bem avançados na fase 2 de ensaios clínicos, e 3 outros em estágio mais inicial.

Fonte: Lineage

O produto principal é o OpRegen, em parceria com a Genentech, que trata problemas oculares, incluindo a degeneração macular relacionada à idade (AMD). A Lineage recebeu da Genentech US$ 50 milhões adiantados e tem direito a US$ 620 milhões em pagamentos de marcos e royalties de dois dígitos. O ensaio inicial alcançou regeneração retinal sem precedentes em 5 de 12 pacientes.

O segundo programa mais avançado é o OPC1 (Transplantes de Células de Oligodendrócitos) para lesão da medula espinhal. O tratamento pode ajudar a proteger a medula espinhal e reduzir drasticamente o número de pacientes que não apresentam melhora. Os resultados iniciais têm sido encorajadores, com muitos pacientes recuperando sensações que provavelmente não teriam sem o tratamento.

Fonte: Lineage

“Eu não conseguia beber, não conseguia me alimentar, não conseguia enviar mensagens ou praticamente fazer qualquer coisa, eu basicamente apenas existia. Eu não estava vivendo minha vida, eu estava apenas existindo.” – Kris Boesen, Paciente OPC1

Se as células com proteínas CAHS forem de fato mais resilientes (mesmo sem alcançar os níveis de resistência dos tardígrados), isso poderia abrir um novo caminho para o desenvolvimento de novas soluções antienvelhecimento e acrescentar às mais de 200 linhas celulares humanas já presentes no catálogo da Lineage Cell Therapeutics (LCTX ).

3. Bayer Crop Sciences

A Bayer Crop Sciences, que representa metade do grupo junto ao segmento farmacêutico, foca em inovações relacionadas a sementes, características e proteção de cultivos.

Fonte: Bayer

A empresa é parcialmente uma companhia de proteção de cultivos, com um espectro de soluções que inclui herbicidas, fungicidas e inseticidas. O mecanismo de proteção de cultivos salvaguarda cerca de 30 % das colheitas mundialmente, equivalente a 550 milhões de toneladas de alimentos que poderiam alimentar mais de 2 bilhões de pessoas.

É também uma empresa muito inovadora, com projetos em praticamente todas as formas possíveis de melhorar plantas e cultivos.

Suas inovações ajudaram os cientistas de biotecnologia a fazer melhorias direcionadas no DNA das plantas. Suas soluções ajudam a controlar ervas daninhas por meio de tolerância incorporada a herbicidas e ajudam os agricultores a preservar o potencial genético de suas sementes enquanto cultivam de forma mais eficiente, com impacto ambiental substancialmente reduzido.

As perdas relacionadas à seca na agricultura representaram uma perda acumulada de US$ 166 bilhões entre 1983‑2009. E previsões alertam que as mudanças climáticas podem aumentar esse problema.

Portanto, se for comprovado que as proteínas CAHS dos tardígrados podem reduzir o estresse osmótico não apenas em células animais, mas também em células vegetais, isso poderia ser um caminho interessante para empresas como a Bayer criarem cultivos resistentes à seca por meio de engenharia genética, adicionando ao seu portfólio existente de plantas transgênicas e esforços de P&D em edição de genes.