Cinco empresas de terapias celulares: análise histórica de 2023

O Poder da Célula-Tronco

O corpo contém centenas de tipos celulares especializados. Neurônios e células de músculos, vasos sanguíneos, fígado e rins diferem em bioquímica, tamanho, forma e função.

O desenvolvimento começa com um óvulo fecundado. Durante o desenvolvimento embrionário, as células se especializam. A maioria conserva o mesmo patrimônio genético básico, mas isso não torna todas as células do corpo células-tronco. Células-tronco podem se autorrenovar e se diferenciar. Uma célula muscular madura normalmente não vira neurônio, mas em laboratório algumas células especializadas podem ser reprogramadas em células-tronco pluripotentes induzidas. Duas categorias importantes são:

• Células-tronco pluripotentes: podem gerar quase todos os tipos celulares do corpo.
• Células-tronco multipotentes: podem gerar um conjunto mais limitado de tipos celulares relacionados.

A capacidade de diferenciação oferece grande potencial terapêutico. Pesquisam-se o reparo do coração após infarto, a substituição de células em doenças neurodegenerativas e o tratamento de lesões da medula espinhal. São áreas distintas de pesquisa, não curas amplamente comprovadas.

Cura com Células-Tronco

Esse potencial já é conhecido há muito tempo, mas alguns problemas se interpõem:

1. Células-tronco são raras no corpo e requerem condições específicas para permanecerem vivas.
2. O sistema imunológico do hospedeiro pode rejeitar células-tronco de outra pessoa, como costuma acontecer com transplantes de órgãos.
3. Transformar células-tronco no tecido diferenciado desejado e útil é difícil de controlar.

O primeiro esforço tentou replicar o ambiente químico das células-tronco e sua diferenciação. Obteve alguns sucessos limitados, mas não foi suficiente.

Como acontece com muitas coisas na biotecnologia, a compreensão mais profunda do DNA & RNA permitiu avanços reais.

O estudo da diferenciação ajuda a controlar o desenvolvimento celular. Algumas células especializadas do paciente também podem ser reprogramadas em células-tronco pluripotentes induzidas.

Áreas de pesquisa terapêutica com células-tronco

A substituição celular pode ser útil quando tecidos saudáveis são danificados ou perdem sua função. Integração segura, rejeição imunológica e eficácia variam conforme a doença. Exemplos incluem:

• Neurológico: a perda de neurônios ou outras células nervosas contribui para várias doenças. A substituição é estudada, mas reconstruir as conexões funcionais adequadas é difícil.
• Cardiovascular: um infarto pode destruir parte do músculo cardíaco. O reparo com novas células é uma linha de pesquisa.
• Diabetes Tipo-1: o sistema imunológico destrói as células produtoras de insulina. A substituição pode restaurar a produção em alguns pacientes, mas é preciso enfrentar rejeição e autoimunidade. A cura completa não é garantida.
• Insuficiência renal: danos renais graves reduzem a filtragem do sangue. Abordagens regenerativas são pesquisadas para preservar a função e reduzir a necessidade de diálise prolongada.
• Queimaduras: queimaduras profundas podem exigir substituição da pele. Enxertos cutâneos cultivados são usados em situações selecionadas.
• Artrite: danos à cartilagem ocorrem em algumas doenças articulares. Repará-la é um objetivo terapêutico, mas não resolve automaticamente todas as causas de artrite.

Você também pode ler mais sobre terapias com células-tronco neste artigo do NIH.

Top 5 Empresas de Células-Tronco

A análise descreve empresas e programas no início de 2023, com informações financeiras principalmente de 2022. A ordem refletia a capitalização de mercado daquela época, não uma classificação atual ou recomendação de compra.

1. Vertex

VRTX Gráfico de preços

No início de 2023, a Vertex tinha quatro medicamentos aprovados para fibrose cística e ampliava suas atividades. Cerca de 70% das despesas operacionais eram destinadas a pesquisa e desenvolvimento, área em que trabalhavam três quintos dos funcionários.

A empresa colaborava estreitamente com a CRISPR Therapeutics (CRSP ) em edição genética. A colaboração abrangia doença falciforme, beta-talassemia e abordagens para diabetes tipo 1.

A Vertex também desenvolvia um analgésico não opioide em fase 3. O artigo estimava o mercado relacionado em quatro bilhões de dólares. Sucesso comercial e preço dependiam dos resultados clínicos, da aprovação e da concorrência.

Diabetes: O Futuro Foco da Vertex

O diabetes tipo 1 representava um grande mercado potencial para a Vertex, com estimativa de 2,5 milhões de pacientes na Europa e na América do Norte. Insulina e outras formas de controle da doença já existiam. A empresa pesquisava substituição celular para reduzir a necessidade de insulina administrada externamente. Primeiro, eles adquiriram a Semma em 2019. Depois, adquiriram a ViaCyte, concorrente da Semma, em 2022. A ViaCyte já colaborava com a CRISPR Therapeutics. Depois vieram um acordo adicional de licenciamento entre Vertex e CRISPR para desenvolver o produto e a autorização para iniciar novos ensaios clínicos. Permissão para pesquisa não equivale à aprovação comercial.

(Você pode ler mais sobre esta tecnologia de tratamento de diabetes neste artigo detalhado.)

A receita dos medicamentos para fibrose cística aumentou de três bilhões de dólares em 2018 para cerca de 8,9 bilhões em 2022. O lucro operacional subiu de 635 milhões para aproximadamente 3,3 bilhões de dólares no mesmo período.

A Vertex era a maior empresa desta lista histórica. O sucesso da terapia celular para diabetes ou do analgésico então experimental poderia ampliar significativamente suas atividades. A receita existente da fibrose cística reduzia a dependência desses programas, mas não garantia investimento seguro nem avaliação razoável das ações.

2. Vericel

VCEL Gráfico de preços

Produtos aprovados da Vericel estão focados em medicina esportiva e cuidados com queimaduras de pele.

O tratamento de reparo de cartilagem, MACI, utiliza condrócitos autólogos cultivados para determinados defeitos da cartilagem do joelho. A empresa desenvolvia instrumentos para aplicação artroscópica e pesquisava usos adicionais. O artigo estimava o mercado potencial em três bilhões de dólares.

NexoBrid para queimaduras foi aprovado pela FDA em 28 de dezembro de 2022. Na época, esperava-se disponibilidade comercial nos EUA no segundo trimestre de 2023. Remove tecido morto com enzimas e não é terapia com células-tronco. Epicel, um enxerto cutâneo cultivado, já estava disponível antes. A estimativa do mercado relacionado era 600 milhões de dólares.

Em 31 de dezembro de 2022, a Vericel tinha cerca de 140 milhões de dólares em caixa e investimentos, sem dívida. O fluxo de caixa operacional de 2022 foi positivo em 17,7 milhões, mas o prejuízo líquido foi 16,7 milhões. O crescimento anual de aproximadamente 20% nos anos seguintes era uma expectativa, não uma garantia.

A Vericel combinava produtos aprovados e fluxos de caixa operacionais positivos. A situação financeira da época e mercados relativamente pequenos, ainda pouco atendidos, eram elementos da análise de investimento.

A contribuição comercial esperada do NexoBrid poderia elevar receitas posteriores, mas a aprovação não garantia determinado ritmo de crescimento.

 3. Sangamo Therapeutics

SGMO Gráfico de preços

A Sangamo desenvolvia terapias gênicas e celulares. Dois programas importantes no início de 2023 eram:

• Uma terapia gênica para hemofilia A, em parceria com a Pfizer , então em fase 3. A apresentação da solicitação de licença de produto biológico (BLA) era prevista, na época, para o fim de 2024. Tratava-se de um cronograma de desenvolvimento, não de promessa de aprovação.
  • A administração descrevia os resultados iniciais como promissores e afirmava que a Pfizer considerava o programa um de seus projetos de pesquisa promissores.
• Uma terapia gênica para a doença de Fabry, em fase 1/2.

Outros dois programas de terapia celular do portfólio da época eram:

• TX200, uma terapia CAR-Treg autóloga com linfócitos T reguladores modificados para reduzir a rejeição de transplantes renais, em fase 1/2. Não é terapia com células-tronco.
• Uma terapia com células-tronco hematopoiéticas geneticamente modificadas para doença falciforme, em fase 1/2.

O portfólio de pesquisa da época indicava cinco programas adicionais de terapia celular e nove programas de engenharia genômica.

A regulação gênica era pesquisada para doenças neurológicas, incluindo doenças por príons e Huntington. Os parceiros incluíam Pfizer, Novartis, Biogen e Takeda. Porém, em março de 2023, Biogen e Novartis notificaram o encerramento dos respectivos acordos, com efeito em junho. Essas colaborações não permaneceram indefinidamente ativas.

A Sangamo investira em capacidade produtiva própria. Ao fim de 2022, possuía 307,5 milhões de dólares em caixa, equivalentes e títulos negociáveis. A apresentação da época indicava 815 milhões recebidos de colaborações e até 3,6 bilhões de dólares em possíveis pagamentos futuros por marcos. Os valores futuros dependiam do progresso da pesquisa e da continuidade dos acordos; não eram caixa disponível ou receita garantida.

A Sangamo oferecia exposição a terapias gênicas e celulares experimentais. Colaborações podiam financiar o desenvolvimento sem novas ações, mas persistiam riscos clínicos, encerramento de contratos e necessidade de capital.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Gráfico de preços

A BrainStorm desenvolvia NurOwn principalmente para esclerose lateral amiotrófica, ELA, com interesse em outras áreas neurológicas. O autismo é uma condição do neurodesenvolvimento e não deve ser equiparado a doenças neurodegenerativas. A empresa buscava aprovação para ELA, mas o ensaio de fase 3 não demonstrara eficácia no desfecho primário, como a FDA apontara já em março de 2021. Análises de subgrupos não comprovavam efeito preventivo.

A BrainStorm Cell usa sua plataforma tecnológica celular autóloga (NurOwn®): coleta células estromais mesenquimais da própria medula óssea do paciente e as processa para secretar fatores neurotróficos. Não as transforma em neurônios. Os sete dias citados correspondem a uma etapa laboratorial, não ao tratamento completo ou à regeneração nervosa comprovada.

Segundo o comunicado de resultados de 30 de março de 2023, caixa, equivalentes e depósitos bancários de curto prazo somavam cerca de três milhões de dólares em 31 de dezembro de 2022. O prejuízo líquido de todo o ano de 2022 foi aproximadamente 24,3 milhões. Recursos limitados exigiam mais financiamento por ações, dívida ou outros acordos para continuar o desenvolvimento.

A tecnologia da BrainStorm era cientificamente interessante, mas apresentava riscos clínicos e financeiros relevantes. Uma queda na cotação, isoladamente, não é motivo suficiente para comprar.

5. Gamida Cell

A tecnologia da Gamida está focada no uso de nicotinamida (NAM) para melhorar o potencial terapêutico das células-tronco.

No início de 2023, a empresa apresentava dois programas centrais:

• Omidubicel: células hematopoiéticas processadas de sangue de cordão umbilical de doador, para transplante após tratamento preparatório. A expansão com nicotinamida aumenta a dose celular disponível. Os resultados clínicos apoiavam recuperação mais rápida dos neutrófilos e menos infecções, não um benefício geral comprovado de sobrevida.
  • A data de PDUFA do omidubicel era 1º de maio de 2023. Era a data-alvo para a decisão regulatória, não o início de mais seis a dez meses de espera. A FDA aprovou o produto como Omisirge em 17 de abril de 2023 para pacientes a partir de 12 anos com neoplasias hematológicas que receberiam transplante de sangue de cordão após condicionamento mieloablativo.
• GDA-201: terapia experimental com células natural killer, NK, para cânceres do sangue, incluindo linfoma não Hodgkin e mieloma.

A abordagem da Gamida buscava ampliar as opções de transplante de pacientes sem doador adequado. A empresa também possuía uma instalação produtiva construída e inspecionada.

No último trimestre (Q3 2022), a empresa tinha US$ 62 mi em ativos correntes. O prejuízo líquido do trimestre foi de US$ 17 mi.  A empresa emitiu US$ 14 mi em ações no Q3 2022. Alguma diluição adicional é provável devido a US$ 72 mi em dívida conversível.

A análise histórica considerava Gamida mais especulativa devido ao portfólio limitado e ao risco de diluição. Avaliação baixa não garantia retorno. Em 2024, houve um processo de reestruturação para transformar a empresa em privada. Esta análise de 2023 não é recomendação atual de compra de ações Gamida listadas.

Outras Empresas Envolvidas com Pesquisa de Células-Tronco

Algumas outras empresas estão trabalhando em terapias com células-tronco, mas são tão grandes que não está claro o quão importante essas terapias são para o perfil da empresa.

AstraZeneca (AZN ) e Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) haviam investido em terapias celulares ou abordagens regenerativas e empresas relacionadas. Para essas empresas farmacêuticas gigantes, os medicamentos principais continuavam sendo uma fonte de receitas maior que os programas individuais de pesquisa.