Nanopartículas Lipídicas Facilitam a Edição Genética Pulmonar

Como as Nanopartículas Lipídicas Permitem a Edição Genética Pulmonar

Recently, some advanced gene editing therapies have been approved, notavelmente para doenças sanguíneas como a anemia falciforme. In theory, this opens the door to a lot more gene therapies, especially for rare and/or incurable diseases.

Na prática, isso não é tão simples, pois a tecnologia de edição genética primeiro precisa alcançar os órgãos corretos e ter uma taxa de transformação alta o suficiente para que células suficientes do órgão sejam modificadas. Isso significa que outra forma de melhorar as terapias genéticas não está em sistemas de edição mais avançados, como o CRISPR, mas em sistemas de entrega mais eficazes do produto de edição genética.

This is what researchers at the Oregon State University and the University of Helsinki (Finland) have been working on. They published their latest results in Nature Communication¹, under the title “Síntese de lipopolímeros ionizáveis usando reação split-Ugi para entrega pulmonar de RNAs de vários tamanhos e edição genética”.

Desafios e Abordagens para a Entrega de Genes

The idea of delivering genetic material to human cells for gene therapies is not a recent one, with tentative to do so ongoing since the 1980s. It has however been of limited success until recently, due to a conjunction of several reasons:

• Dificuldades em integrar o material genético ao núcleo das células.
• Dificuldades em direcionar a inserção do gene, causando mutações indesejadas e níveis imprevisíveis de expressão gênica.
• Problemas em fazer o material genético atravessar a membrana gênica.

The first two issues have been progressively getting better, even if still not entirely solved, thanks to technology like CRISPR that can direct genetic modification toward the cell nucleus and precisely edit a given part of the genome.

A entrega do material genético tem sido um problema mais difícil de resolver. Historicamente, partículas virais modificadas ou choques elétricos foram usados para modificar a célula.

Uma abordagem mais moderna é usar partículas lipídicas engenheiradas que encapsulam a terapia, devido à sua capacidade de fundir-se com a membrana celular. É assim que a maioria das vacinas de mRNA usadas durante a pandemia de Covid entregou sua carga de mRNA.

Essas partículas também devem conter motivos químicos que protejam as moléculas de mRNA da degradação sistêmica e facilitem a liberação do mRNA do endossomo para permitir a tradução eficiente do mRNA em proteínas funcionais dentro das células.

So far, unique delivery methods have to be engineered for each new therapy, optimized for a specific size of mRNA or DNA material, and the targeted cells and organism. This has been a hindrance in the development of new therapies, and also a massive regulatory burden in the approval of new treatments.

Uma Nova Química de Polímeros para Entrega de Genes Mais Segura

Polyethylene imine (PEI) is a chemical that has been used for gene delivery from lipid capsules in research before, thanks to its good performance in delivering genetic material. But it can also be toxic to cells, limiting its practical applications outside of cultured cells and for human medicine.

The researchers looked to solve that issue by using the so-called “Ugi multicomponent reaction” to modify the chemical structure of PEI by adding other chemicals to the polymer.

Fonte: Nature Communications

This method can be used to create not just one type of modified PEI but an entire library of modified polymers that can then be tested for cell toxicity and gene editing potential.

This library was then tested for genetic transformation efficiency in vitro on human cells.

Fonte: Nature Communications

Descobrindo os Polímeros de Entrega de Genes Mais Eficazes

Otimizando a Estrutura do Polímero para Edição Genética

The research found there is a sweet spot regarding the mass of the polymer (molar mass): too high, and the mRNA is not released into the cell; too low, and particle stability was not good enough.

Other chemical characteristics proved beneficial, like a higher modification density, the presence of sufficiently hydrophobic groups, and tertiary amine groups.

This led to singling out a specific polymer formula with promising transfection performance, U155.

Fonte: Nature Communications

Nanopartículas U155 em Modelos Animais Vivos

The next step was moving from cell cultures to a full organism, in this case, mice.

The efficiency of U155 was tested against a known in-vivo PEI-based gene editing procedure, JetPEI®, commercialized by Sartorius (SRT.DE).

“Demonstramos um aumento de múltiplas ordens na entrega in vivo de mRNA aos pulmões via administração sistêmica comparado ao padrão tradicional de formulação de PEI.

O sinal de bioluminescência superou o in vivo JetPEI® na mesma dose (5 μg de mRNA por rato) em 50 vezes.”

Once the general principle of U155 efficiency had been tested in vivo, the next step was to deploy it in a way that would mimic how a real gene therapy would work. Delivery to the lung, an organ notoriously difficult to treat with gene editing, was chosen.

Nanopartículas híbridas de polímero-lipídio U155, misturadas com um químico chamado DSPG e outros, foram usadas para otimizar as nanopartículas para as condições nos pulmões.

Fonte: Nature Communications

“O pré-tratamento aumentou a expressão nos pulmões em ~2 vezes comparado ao esquema padrão.”

Testes de Inflamação e Toxicidade

Another critical step is being sure the new particles are not just efficient at gene editing in the lung, but safe and not causing unwanted side effects. Notably, acute lung inflammation is a known risk for such treatment.

Amostras histológicas pulmonares coletadas 24 h após a injeção de 5 µg de nanopartículas revelaram nenhuma diferença estatisticamente significativa na infiltração de células imunes entre os animais injetados com U155 e PBS e não mostraram sinais de dano tecidual.

Fonte: Nature Communications

Benefícios Terapêuticos: Câncer de Pulmão e Fibrose Cística

If safe and performing gene editing, the logical conclusion is that such a product should be helpful for treating actual diseases. This was the next step checked by the researchers, using a mouse model of lung cancer, and delivery of a mRNA coding for the protein interleukin-12 (IL-12).

Os ratos injetados com U155 demonstraram uma taxa de sobrevivência muito maior, e o crescimento tumoral desacelerou significativamente.

Fonte: Nature Communications

The treatment could also be repeated without negative side effects or loss of efficiency.

A concentração da citocina IL-12 foi aproximadamente a mesma após a primeira e segunda doses, confirmando novamente a eficácia da nossa plataforma para administrações de múltiplas doses.

Larger genetic sequences were also tested, in order to check the validity of this technology for a broader spectrum of possible gene editing.

The researchers notably checked for the delivery of CFTR mRNA (6132 b), a potential therapeutic approach for cystic fibrosis, a deadly genetic disease.

Not only was the gene expressed well in the treated mice, but the reactivity of the protein was also tested and improved by the treatment.

Fonte: Nature Communications

Por fim, o U155 também provou entregar terapia CRISPR-Cas9 eficiente ao pulmão e às células imunológicas, demonstrando ainda mais o potencial dessas nanopartículas para edição genética.

Fonte: Nature Communications

Conclusão: Uma Nova Era para a Edição Genética Pulmonar?

U155, e potencialmente outras nanopartículas lipídicas semelhantes, podem ser um divisor de águas na edição genética para órgãos que até agora eram difíceis de alcançar com a tecnologia de edição genética.

Combinado com o rápido progresso alcançado na tecnologia CRISPR e em outros métodos de edição genética, como a tecnologia de mRNA, isso pode acelerar a tendência de usar terapia gênica para curar permanentemente doenças incuráveis, em vez de apenas tratar os sintomas.

Muito provavelmente, o ponto final dessas tecnologias não é apenas a precisão exata em relação à seção do genoma que está sendo editada, mas também nanopartículas personalizadas adaptadas a cada órgão alvo e a cada carga genética.

Investindo em Edição Genética

Vertex Pharmaceuticals

A Vertex é líder no tratamento da Fibrose Cística, uma doença genética mortal, com 4 tratamentos diferentes que visam perfis de pacientes distintos. Para pacientes que não podem ser tratados com as terapias atuais, a Vertex tem um fármaco em fase III de ensaios clínicos, o Vanzacaftor. Eles também estão desenvolvendo terapia gênica para fibrose cística usando a tecnologia de mRNA.

O foco em doenças pulmonares, especialmente a fibrose cística, faz da Vertex uma empresa que pode se beneficiar enormemente de nanopartículas melhores para edição genética pulmonar.

Como um todo, a Vertex tem um forte foco em P&D, com 70 % das despesas operacionais e 3/5^th dos funcionários dedicados à descoberta de novos fármacos e terapias.

Agora está se expandindo rapidamente de uma antiga startup e especialista em fibrose cística para uma grande empresa farmacêutica focada em doenças raras, notavelmente doenças renais.

Fonte: Vertex

Além de doenças raras, a Vertex também está trabalhando em uma terapia para diabetes tipo‑1 com seu programa chamado Zimislecel (anteriormente VX‑880). A ideia é injetar células produtoras de insulina e usar medicação anti‑rejeição para garantir que as células imunológicas não ataquem as células transplantadas.

Uma segunda abordagem encapsula essas mesmas células em um dispositivo a ser implantado cirurgicamente no corpo. Esses dispositivos são projetados com o objetivo de proteger as células do sistema imunológico do corpo e eliminar a necessidade de medicação anti‑rejeição.

A Vertex também viu seu medicamento analgésico não‑opioide Journavx aprovado em janeiro de 2025, com 20.000 prescrições já preenchidas 3 meses depois.

Fonte: Vertex

A Vertex também detém o direito de comercialização e fabricação do Casgevy, a primeira terapia gênica editada por CRISPR/Cas9 aprovada no mundo, desenvolvida em parceria com CRISPR Therapeutics (CRSP ). (Siga o link para um relatório completo sobre a CRISPR Therapeutics)

A Vertex pode contar com sua fonte de renda estável devido à sua posição de liderança na fibrose cística (uma doença rara não tratável antes do sucesso da Vertex) para financiar toda a sua expansão em novos campos terapêuticos.

Também deve se beneficiar da recente aprovação da terapia gênica CRISPR Exa-cel para doenças sanguíneas, do Journavx para dor e do Zimislecel para diabetes.

A longo prazo, o maior impacto nas finanças da empresa virá do potencial sucesso comercial do Journavx ao alcançar os mais de 80 milhões de pacientes potenciais, uma cura permanente para diabetes tipo‑1 que não requer medicação anti‑rejeição, juntamente com uma cura permanente por edição genética para a fibrose cística.

Últimas Notícias e Desenvolvimentos das Ações da Vertex (VRTX)

Estudo Referenciado

^{1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.Síntese de lipopolímeros ionizáveis usando reação split-Ugi para entrega pulmonar de RNAs de vários tamanhos e edição genética. Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z}