Biotecnologia
Nanopartículas Lipídicas Facilitam a Edição Gênica Pulmonar
Como as Nanopartículas Lipídicas Permitem a Edição Gênica Pulmonar
Recentemente, algumas terapias avançadas de edição gênica foram aprovadas, notadamente para doenças sanguíneas como a doença falciforme. Em teoria, isso abre a porta para muitas mais terapias gênicas, especialmente para doenças raras e/ou incuráveis.
Na prática, isso não é tão simples, pois a tecnologia de edição gênica primeiro precisa alcançar os órgãos certos e ter uma taxa de transformação alta o suficiente para que enough das células do órgão sejam modificadas. Isso significa que outra forma de melhorar as terapias gênicas não é através de melhores sistemas de edição gênica, como o CRISPR, mas através de melhores sistemas de entrega do produto de edição gênica.
É isso que os pesquisadores da Oregon State University e da University of Helsinki (Finlândia) têm trabalhado. Eles publicaram seus resultados mais recentes na Nature Communication1, sob o título “Síntese de lipopolímeros ionizáveis usando reação split-Ugi para entrega pulmonar de RNAs de vários tamanhos e edição gênica”.
Desafios e Abordagens para a Entrega de Genes
A ideia de entregar material genético para células humanas para terapias gênicas não é recente, com tentativas para fazê-lo em andamento desde a década de 1980. No entanto, isso tem sido de sucesso limitado até recentemente, devido a uma conjunção de várias razões:
- Dificuldades em integrar o material genético nos núcleos das células.
- Dificuldades em direcionar a inserção do gene, causando mutações indesejadas e níveis imprevisíveis de expressão gênica.
- Problemas em fazer com que o material genético passe pela membrana do gene.
Os dois primeiros problemas têm sido progressivamente melhorados, mesmo que ainda não estejam completamente resolvidos, graças a tecnologias como o CRISPR que podem direcionar a modificação genética em direção ao núcleo da célula e editar com precisão uma parte específica do genoma.
A entrega do material genético tem sido um problema mais difícil de resolver. Historicamente, partículas virais modificadas ou choque elétrico foram usados para modificar a célula.
Uma abordagem mais moderna é usar partículas lipídicas engenhosas que encapsulam a terapia, devido à sua capacidade de se fundir com a membrana da célula. Isso é notadamente como a maioria das vacinas de mRNA usadas durante a pandemia de Covid entregou sua carga de mRNA.
Essas partículas também devem conter motivos químicos que protejam as moléculas de mRNA da degradação sistêmica e facilitem a fuga do mRNA do endossomo para permitir a tradução eficiente do mRNA em proteínas funcionais dentro das células.
Até agora, métodos de entrega únicos precisam ser projetados para cada nova terapia, otimizados para um tamanho específico de mRNA ou material de DNA, e para as células e organismos alvo. Isso tem sido um obstáculo no desenvolvimento de novas terapias e também uma carga regulatória maciça na aprovação de novos tratamentos.
Uma Nova Química de Polímeros para Entrega de Genes Segura
O polietileno imina (PEI) é um químico que tem sido usado para entrega de genes a partir de cápsulas lipídicas em pesquisa, graças ao seu bom desempenho na entrega de material genético. No entanto, também pode ser tóxico para as células, limitando suas aplicações práticas fora de células cultivadas e para medicina humana.
Os pesquisadores procuraram resolver esse problema usando a chamada “reação multicomponente de Ugi” para modificar a estrutura química do PEI adicionando outros químicos ao polímero.
Fonte: Nature Communications
Esse método pode ser usado para criar não apenas um tipo de PEI modificado, mas uma biblioteca inteira de polímeros modificados que podem ser testados para toxicidade celular e potencial de edição gênica.
Essa biblioteca foi então testada para eficiência de transformação genética in vitro em células humanas.
Fonte: Nature Communications
Descobrindo os Polímeros de Entrega de Genes Mais Eficazes
Otimizando a Estrutura do Polímero para Edição Gênica
A pesquisa encontrou que há um ponto ótimo em relação à massa do polímero (massa molar): muito alta, e o mRNA não é liberado na célula; muito baixa, e a estabilidade da partícula não é boa o suficiente.
Outras características químicas se provaram benéficas, como uma densidade de modificação mais alta, a presença de grupos hidrofóbicos suficientemente, e grupos de amina terciários.
Isso levou a identificar uma fórmula de polímero específica com desempenho de transfeção promissor, U155.
Fonte: Nature Communications
Nanopartículas U155 em Modelos de Animais Vivos
A próxima etapa foi mover de culturas de células para um organismo completo, neste caso, camundongos.
A eficiência do U155 foi testada contra um procedimento de edição gênica in-vivo conhecido baseado em PEI, JetPEI®, comercializado pela Sartorius (SRT.DE).
“Demonstramos um aumento de várias ordens de magnitude na entrega de mRNA para os pulmões via administração sistêmica em comparação com a formulação tradicional de PEI.
O sinal de bioluminescência superou o in vivo JetPEI® na mesma dose (5 μg de mRNA por camundongo) por 50 vezes.”
Uma vez que o princípio geral da eficiência do U155 foi testado in vivo, a próxima etapa foi implantá-lo de uma forma que imitaria como uma terapia gênica real funcionaria. A entrega para o pulmão, um órgão notoriamente difícil de tratar com edição gênica, foi escolhida.
Nanopartículas híbridas de polímero-lipídio U155, misturadas com um químico chamado DSPG e outros, foram usadas para otimizar as nanopartículas para condições nos pulmões.
Fonte: Nature Communications
“O pré-tratamento aumentou a expressão nos pulmões ∼2 vezes em comparação com o esquema padrão.”
Testes de Inflamação e Toxicidade
Outra etapa crítica é garantir que as novas partículas sejam não apenas eficientes na edição gênica no pulmão, mas também seguras e não causem efeitos colaterais indesejados. Notadamente, a inflamação aguda pulmonar é um risco conhecido para tal tratamento.
Amostras histológicas de pulmão coletadas 24 horas após a injeção de 5 μg de nanopartículas, revelaram nenhuma diferença estatisticamente significativa na infiltração de células imunológicas entre os animais injetados com U155 e PBS e não mostraram sinais de dano tecidual.
Fonte: Nature Communications
Benefícios Terapêuticos: Câncer de Pulmão e Fibrose Cística
Se seguro e com desempenho de edição gênica, a conclusão lógica é que tal produto deve ser útil para tratar doenças reais. Isso foi a próxima etapa verificada pelos pesquisadores, usando um modelo de camundongo de câncer de pulmão e entrega de mRNA que codifica a proteína interleucina-12 (IL-12).
Os camundongos injetados com U155 demonstraram uma taxa de sobrevivência muito mais longa, e o crescimento do tumor foi significativamente reduzido.
Fonte: Nature Communications
O tratamento também pôde ser repetido sem efeitos colaterais negativos ou perda de eficiência.
A concentração de citocina IL-12 foi aproximadamente a mesma após a primeira e segunda doses, mais uma vez confirmando a eficácia de nossa plataforma para administrações de doses múltiplas.
Sequências genéticas maiores também foram testadas, a fim de verificar a validade dessa tecnologia para um espectro mais amplo de possíveis edição gênica.
Os pesquisadores notadamente verificaram a entrega de mRNA CFTR (6132 b), uma abordagem terapêutica potencial para fibrose cística, uma doença genética letal.
Não apenas o gene foi expresso bem nos camundongos tratados, mas a reatividade da proteína também foi testada e melhorada pelo tratamento.
Fonte: Nature Communications
Por fim, o U155 também foi comprovado para entregar terapia CRISPR-Cas9 eficiente para o pulmão e células imunológicas, demonstrando ainda mais o potencial dessas nanopartículas para edição gênica.
Fonte: Nature Communications
Conclusão: Uma Nova Era para Edição Gênica Pulmonar?
O U155, e potencialmente outras nanopartículas lipídicas semelhantes, pode ser um divisor de águas na edição gênica para órgãos que têm sido difíceis de alcançar com tecnologia de edição gênica.
Combinado com o rápido progresso feito na tecnologia CRISPR e outros métodos de edição gênica, como a tecnologia de mRNA, isso pode acelerar a tendência de usar terapia gênica para curar doenças incuráveis de forma permanente, em vez de apenas tratar os sintomas.
Provavelmente, o ponto final dessas tecnologias não é apenas a precisão de ponta no que diz respeito à seção do genoma sendo editada, mas também nanopartículas personalizadas adaptadas para cada órgão alvo e cada carga genética.
Investindo em Edição Gênica
Vertex Pharmaceuticals
(VRTX )
Vertex é o líder no tratamento de fibrose cística, uma doença genética letal, com 4 tratamentos diferentes que visam perfis de pacientes diferentes. Para pacientes que não podem ser tratados com as terapias atuais, Vertex tem um medicamento em fase III de ensaios clínicos, Vanzacaftor. Eles também estão desenvolvendo terapia gênica para fibrose cística usando tecnologia de mRNA.
O foco em doenças pulmonares, especialmente fibrose cística, torna Vertex uma empresa que pode se beneficiar muito de nanopartículas melhoradas para edição gênica pulmonar.
Como um todo, Vertex é muito focada em P&D, com 70% das despesas operacionais e 3/5 dos funcionários dedicados à descoberta de novos medicamentos e terapias.
Agora está se expandindo rapidamente de uma startup e especialista em fibrose cística para uma grande empresa farmacêutica focada em doenças raras, notadamente doenças renais.
Fonte: Vertex
Além de doenças raras, Vertex também está trabalhando em uma terapia para diabetes tipo 1 com seu programa chamado Zimislecel (anteriormente VX-880). A ideia é injetar células produtoras de insulina e usar medicamentos anti-rejeição para garantir que as células imunológicas não ataquem as células transplantadas.
Uma segunda abordagem encapsula essas mesmas células em um dispositivo para ser implantado cirurgicamente no corpo. Esses dispositivos são projetados com o objetivo de proteger as células do sistema imunológico do corpo e remover a necessidade de medicamentos anti-rejeição.
Vertex também viu sua medicação para dor não opioides Journavx aprovada em janeiro de 2025, com 20.000 prescrições já preenchidas três meses depois.
Fonte: Vertex
Vertex também detém os direitos para a comercialização e fabricação de Casgevy, a primeira terapia gênica editada por CRISPR/Cas9 aprovada no mundo, desenvolvida em parceria com CRISPR Therapeutics (CRSP ). (Siga o link para um relatório completo sobre CRISPR Therapeutics)
Vertex pode contar com sua receita estável proveniente de sua posição de liderança em fibrose cística (uma doença rara antes intratável) para financiar todas as suas expansões para novos campos terapêuticos.
Também deve se beneficiar da aprovação recente de Exa-cel CRISPR para doenças sanguíneas, Journavx para dor e Zimislecel para diabetes.
No longo prazo, o maior impacto nas finanças da empresa será o sucesso comercial potencial de Journavx para atingir os 80+ milhões de pacientes potenciais, uma cura permanente para diabetes tipo 1 que não exija medicamentos anti-rejeição, juntamente com uma cura gênica permanente para fibrose cística.
Últimas Notícias e Desenvolvimentos da Ação Vertex (VRTX)
Estudo Referenciado
1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.Síntese de lipopolímeros ionizáveis usando reação split-Ugi para entrega pulmonar de RNAs de vários tamanhos e edição gênica. Nat Communicação16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z
