Opioides de Próxima Geração vs. Fungos Marinhos – Reimaginando o Futuro dos Analgésicos

Opioides – Uma Crise Contínua

Nos últimos 20 anos, o número de mortes por overdose de drogas, incluindo opioides, nos EUA passou de menos de 20.000 por ano para mais de 100.000. Embora isso tenha afetado principalmente os homens, as overdoses entre mulheres também estão aumentando.

Fonte: NIDA

Esse aumento de 5 vezes é amplamente impulsionado pelo crescente abuso de opioides, frequentemente começando com prescrições legais de médicos para tratar a dor. Em 2022, 81.806 mortes por overdose envolveram opioides, em um total de 107.941, cerca de 4/5^th do total. Isso também incluiu 14.716 mortes usando opioides legais.

A razão pela qual os opioides estão tão ligados à morte por overdose e ao abuso de drogas em geral é que eles são extremamente viciantes. Desde os dens de ópio da Inglaterra vitoriana até a crise de opioides de hoje, a droga causou inúmeros problemas sociais.

E piorou na última década, com o surgimento de opioides quimicamente alterados como heroína e fentanil, que são muito mais viciantes que o ópio e a morfina antigos. O fentanil e suas variantes são particularmente perigosos. Enquanto uma dose de 200 miligramas de heroína é fatal, apenas dois miligramas de fentanil podem matar.

Fonte: Wex Pharma

Mas ao mesmo tempo, os opioides, uma classe de drogas que inclui a morfina, são alguns dos melhores analgésicos conhecidos pelo homem e uma ferramenta vital nos tratamentos médicos modernos. E, se formos honestos, os opioides também sempre foram um grande negócio, desde as duas Guerras do Ópio que forçaram a droga a entrar na China no século XIX até o recente acordo de US$ 6 bilhões rejeitado pela Suprema Corte para a vendedora de opioides Purdue Pharma e a família Sackler associada.

Parte da solução será uma melhor gestão dos opioides, desde evitar prescrições desnecessárias até ajudar pacientes a superar o vício após terem sido prescritos opioides. Mas talvez uma solução mais duradoura seria encontrar analgésicos alternativos que não carreguem um risco tão alto de dependência.

Opioides de Próxima Geração

Todos os opioides funcionam conectando-se a receptores nas células nervosas que reduzem o sinal de dor. Mas esse mesmo efeito bioquímico também está ligado à criação de dependência. Isso também vem com sintomas de abstinência, como dor muscular, náuseas e vômitos.

Pior ainda, os opioides podem tornar a respiração lenta e superficial, um efeito colateral que pode se tornar fatal em caso de overdoses.

Portanto, pesquisadores têm procurado “ajustar” as moléculas de opioides para se ligarem aos receptores das células nervosas de forma diferente, na esperança de reduzir os efeitos colaterais adversos enquanto mantêm o efeito analgésico.

Uma molécula chamada C6 guano exibiu um perfil promissor, com bom potencial analgésico e retirada muito mais fácil e alteração da respiração que os opioides tradicionais. No entanto, o fármaco não pôde atravessar a barreira hematoencefálica, tornando‑o inútil para tratar pacientes reais.

Droga Derivada de Fentanil para Resolver a Crise dos Opioides?

Pesquisadores da University of St Louis, Washington University, Stanford e University of Florida podem ter encontrado uma solução, que publicaram sob o título “Modulação de Sinalização Mediata por Interações de Água do Ligante com o Site de Sódio no μOR”.

De forma um tanto irônica, ao testar 10 moléculas diferentes, os pesquisadores encontraram RO76, uma molécula derivada de fentanil, que agiu de forma semelhante ao C6 Guano, mas com a capacidade de alcançar as células nervosas atravessando a barreira hematoencefálica.

Como o RO76 captura moléculas na proximidade do receptor ativado, ele age de forma diferente dos outros opioides.

Fonte: ACS

A interação resultante com o nervo, quando testada em ratos, teve o mesmo nível de efeito supressor da dor que a morfina, com redução drástica da desaceleração da respiração, tornando o fármaco inerentemente mais seguro. Os efeitos de abstinência também foram reduzidos.

Uma última vantagem é que o fármaco também pode ser administrado oralmente, com apenas um efeito analgésico ligeiramente menor, abrindo caminho para medicação oral para humanos usando esta molécula, o que pode ser um fator chave para que ela substitua os opioides atualmente usados.

Embora ainda não seja perfeito, tal melhoria sobre os opioides existentes pode ser um bom passo adiante na redução do número de pacientes que desenvolvem dependência, bem como na redução do risco de morte por overdose por seu usuário, legal ou não.

Analgesicos Derivados de Fungos

Uma Agulha no Palheiro

Os opioides têm sido o principal analgésico para dor severa desde que entraram na farmacopeia moderna na forma de morfina, que é derivada da planta de papoula carregada de ópio. Essa origem natural significa que talvez exista em algum lugar da natureza um analgésico igualmente potente, com menos efeitos colaterais. É isso que pesquisadores alemães da Johannes Gutenberg University, do Hospital Universitário de Heidelberg e da Universidade de Würzburg estão propondo.

Os pesquisadores começaram com um banco de dados de 40.000 compostos químicos naturais. Eles então começaram a verificar como cada um se ligaria ao receptor de analgésicos nas células nervosas usado pelos opioides.

Eles também realizaram cálculos aproximados a partir do perfil químico conhecido para verificar se as moléculas seriam adequadas para se tornar um fármaco, como, por exemplo, serem solúveis em água. Para isso, usaram o supercomputador MOGON na Johannes Gutenberg University.

Finalmente, eles reduziram a seleção para 100 candidatos a fármacos, sobre os quais realizaram mais testes. Isso os levou a um top 10 de candidatos a fármacos, e eles passaram por análises bioquímicas:

• Uma primeira verificação foi de toxicidade expondo células renais humanas a ele.
• Em seguida verificaram se a forte ligação ao receptor prevista pela simulação computacional realmente ocorria em condições reais.
• Finalmente, verificaram se a ligação realmente desencadeava o tipo de efeito analgésico que procuravam.

Fonte: Chemistry Europe

Ao final desse árduo processo, eles encontraram 1 molécula que corresponde a todos os critérios de segurança, ligação e efeitos analgésicos: aniquinazolin B. A substância é produzida pelo fungo marinho Aspergillus nidulans, o que explica por que nunca poderia ter sido encontrada usando a abordagem usual de investigar plantas tradicionalmente usadas como a papoula do ópio.

Mais interessante ainda, o uso de análise transcriptômica (microarranjos, q‑PCR, Western blot), ou quais genes são ativados pela molécula, demonstra que o mecanismo de ação é diferente do dos opioides.

Isso explicaria por que a aniquinazolin B também tem muito menos efeitos colaterais que os opioides, tornando‑a um candidato muito bom para substituir a classe de fármacos opioides como um todo.

 “Os resultados de nossas investigações indicam que esta substância pode ter efeitos semelhantes aos dos opioides. Ao mesmo tempo, causa muito menos reações indesejáveis.”

Roxana Damiescu – Pesquisadora Principal

Esta descoberta é um bom exemplo de como o fluxo de dados da análise “multi‑ômica” pode fornecer soluções totalmente novas para um problema antes intratável, algo que discutimos mais em nosso artigo “Multiomics São o Próximo Passo na Biotecnologia“.

Visão Geral

A crise dos opioides está em curso e, realmente, piorando. Isso torna urgente encontrar soluções que vão além de apenas reduzir os danos.

Uma opção provável será encontrar uma alternativa aos produtos atualmente usados. Isso poderia ser feito ajustando a molécula de opioide para reduzir efeitos colaterais ou encontrando uma classe de fármacos totalmente diferente no mundo natural.

Investindo em Medicamentos para Dor

Medicamentos para dor são um mercado de US$ 72,6 bilhões, esperado crescer para US$ 109,6 bilhões em 2030, ou 4,2 % CAGR.

Este também é um segmento de negócios assolado pelo problema da dependência, significando que qualquer solução medicamente superior poderia crescer rapidamente e ganhar participação de mercado dos fármacos incumbentes.

Você pode investir em empresas relacionadas a medicamentos para dor através de muitas corretoras, e pode encontrar neste site nossas recomendações das melhores corretoras nos Estados Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, bem como muitos outros países.

Se você não está interessado em escolher empresas farmacêuticas específicas, também pode olhar para ETFs como iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) ou o VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) para capitalizar o crescimento do setor farmacêutico como um todo.

Empresas de Medicamentos para Dor

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex é líder no tratamento da Fibrose Cística, uma doença genética mortal, com 4 tratamentos diferentes direcionados a diferentes perfis de pacientes. Pacientes que não podem ser tratados com a terapia atual podem esperar pelo fármaco da Vertex em fase III de ensaios clínicos, Vanzacaftor.

Também está desenvolvendo terapia gênica para cura permanente da fibrose cística usando tecnologia de mRNA.

Fonte: Vertex

Vertex também fez história recentemente com a primeira terapia gênica aprovada, um tratamento para doença falciforme e beta‑talassemia, desenvolvido em colaboração com a CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex também está entre as raras empresas de biotecnologia com um programa avançado em tratamento da dor. Seu tratamento VX‑548 para dor aguda está na última fase de desenvolvimento e pode ser uma nova alternativa aos opioides sem risco de dependência e com menos efeitos colaterais.

Também está investigando uma pequena molécula chamada VX‑993, que concluiu com sucesso a fase 1 de ensaios clínicos, e está entrando na fase 2 para sua formulação oral, com uma formulação intravenosa iniciando ensaio clínico (fase 1) em 2024.

Fonte: Vertex

Vertex tem uma longa história de descobrir e comercializar terapias inovadoras, começando com a fibrose cística, e depois em terapia gênica.

É quase certo que alcançará o mesmo em terapia da dor, já que o desenvolvimento de fármacos é uma atividade inerentemente incerta.

No entanto, quando combinada com os relatórios preliminares de um estágio inicial de ensaios clínicos e o histórico da empresa, é uma suposição razoável que a Vertex pode continuar crescendo graças ao seu pipeline de P&D, incluindo outras doenças raras e tratamentos de dor não‑opioides.

Fonte: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX é uma empresa farmacêutica listada em Hong Kong e na NYSE e de propriedade da CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Além de sua ramificação biotecnológica (WEX), a CK Life Science também atua no negócio de nutracêuticos (suplementos, alimentos funcionais, medicamentos OTC) e agricultura (vinhedo, sal, agroquímicos).

A empresa está focada no desenvolvimento de um analgésico não‑opioide, tetrodoxina, sob a marca Halneuron®. O fármaco funciona bloqueando o canal de íons de sódio NAv 1.7 na superfície da célula nervosa, reduzindo o sinal de dor.

NAv 1.7 é bem conhecido por ser diretamente responsável pelos sinais de dor, inclusive quando mutações genéticas criam insensibilidade congênita à dor ou hipersensibilidade à dor. Portanto, oferece uma explicação promissora dos efeitos analgésicos da tetrodoxina.

Fonte: WEX

Halneuron foi testado em pessoas com dor moderada a grave por câncer, bem como em pessoas com dor neuropática induzida por quimioterapia moderada a grave.

O ensaio clínico fase III sobre dor relacionada ao câncer e fase II sobre dor neuropática induzida por quimioterapia mostrou até agora:

• Sem evidência de dependência.
• Sem euforia ou sensação de “high”.
• Sem evidência de tolerância com uso repetido.
• Sem sintomas de abstinência.
• Bom perfil de segurança sem efeitos colaterais graves.
• Alívio da dor de longa duração.

O fármaco também parece capaz de ajudar pacientes a reduzir o uso de opioides, através de seu efeito de redução da dor, diminuindo a necessidade de uso contínuo de opioides.

Fonte: WEX</caption]

Talvez mais impressionante, alguns pacientes relataram que o efeito analgésico poderia durar até 30 dias após o tratamento, enquanto a maioria dos analgésicos comercializados requer ingestão diária.

Fonte: WEX

Tetrodoxina é mais conhecida como o veneno do peixe‑balão. Em doses menores, pode se tornar um maravilhoso analgésico sem o risco de dependência e abstinência dos opioides.

É, no entanto, uma toxina poderosa, de modo que dosagem excessiva pode ser perigosa. Contudo, como não produz “high”, é improvável que seja usada como droga recreativa. Portanto, o uso medicamente supervisionado do fármaco deve ser suficiente para mantê‑lo seguro, já que há muitos outros fármacos aprovados e comumente usados que podem ser mortais se ingeridos em quantidades excessivas.

Como a molécula também pode ser produzida por bactérias, sua produção em escala não deve ser um problema, e também pode ter um preço relativamente baixo.

Isso faz da tetrodoxina outro exemplo de alternativa aos opioides que pode ser encontrada investigando o mundo natural, na esperança de encontrar uma alternativa não viciante.