Biotecnologia
Manipulando BAG3 – Estudo Ilumina a Importância do Treinamento de Força para a Saúde Cardíaca, Viagens Espaciais e Mais
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Alcançar seus objetivos de saúde cardíaca frequentemente parece ser um processo complexo. Isso envolve monitorar vários parâmetros, incluindo sua pressão arterial, colesterol, tendências diabéticas, níveis de glicose no sangue e muito mais. Também pode ser necessário considerar o tipo de dieta a ser seguida e seu impacto no índice de IMC.
Apesar de manter uma vigilância rigorosa sobre todos esses aspectos, pode ser que não se alcance o objetivo desejado de saúde cardíaca. Ao mesmo tempo, no outro extremo do espectro, podem ocorrer modificações internas na constituição do nosso corpo que podem levar a resultados satisfatórios.
As ciências da saúde estão em constante evolução, e um novo experimento demonstra que a degradação regulada de componentes celulares danificados pode prevenir insuficiência cardíaca e doenças nervosas. No próximo segmento, aprofundaremos este estudo da Universidade de Bonn.
Mecanismos para a Eliminação de Resíduos Celulares: O Treinamento de Força Ativa Esses Mecanismos
A pesquisa realizada por uma equipe de pesquisadores da Universidade de Bonn foi recebida com grande entusiasmo depois que foi publicada na edição mais recente da revista Current Biology por seus resultados tinham o potencial de estabelecer novas terapias para insuficiência cardíaca e doenças nervosas. E, por mais improvável que pareça, os resultados podem beneficiar missões espaciais tripuladas.
A Importância da Pesquisa e o Papel da Proteína BAG3
Papel na Saúde Cardíaca
A importância da pesquisa reside em identificar o papel que a proteína BAG3 desempenha na eliminação dos componentes danificados do nosso corpo, como músculos, nervos, e órgãos de alto desempenho cujos componentes celulares estão sujeitos a desgaste constante.
A forma como o BAG3 realiza o processo de eliminação é um exemplo curioso de quão sofisticadas podem ser as funções internas do nosso corpo. Após identificar os componentes danificados, o BAG3 garante que eles sejam envoltos por membranas celulares para formar um “autofagossomo”, como um saco de lixo para resíduos celulares a ser coletado para posterior trituração e reciclagem.
No entanto, a maior importância da pesquisa é que ela identificou a forma de ativar o BAG3 nos músculos — e essa forma é o treinamento de força. Saber como ativar o BAG3 é crucial porque ajuda a ligar eficientemente os componentes celulares danificados e a promover o envolvimento da membrana, resultando em um sistema ativo de eliminação ou limpeza. O resultado é a preservação a longo prazo dos tecidos musculares.
Fonte: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Ao explicar o quão crucial a ausência de BAG3 pode ser, o Professor Jörg Höhfeld da Universidade de Bonn, pesquisador principal da equipe, disse o seguinte:
“O comprometimento do sistema BAG3 realmente causa fraqueza muscular de progressão rápida em crianças, bem como insuficiência cardíaca — uma das causas mais comuns de morte nas nações ocidentais industrializadas.”
Papel na Saúde do Sistema Nervoso
No entanto, a saúde cardíaca é apenas uma área que se beneficiaria da pesquisa.Além disso, a pesquisa tem implicações maiores no domínio geral da saúde. O sistema BAG3 pode sofrer mutação que leva a uma doença chamada síndrome de Charcot-Marie-Tooth.Além do mais, a pesquisa atual sobre o BAG3 levou a uma melhor compreensão da causa da doença. A síndrome de Charcot-Marie-Tooth faz com que as fibras nervosas dos braços e pernas morram.Como resultado, os indivíduos podem ficar incapazes de mover as mãos ou os pés. Os pesquisadores, ao aprofundarem o funcionamento do BAG3, demonstraram que certas manifestações da síndrome causam regulação defeituosa dos processos de eliminação do BAG3.
E se seus papéis na saúde cardíaca e no sistema nervoso são bem compreendidos dentro dos contornos da ciência da saúde, um aspecto do BAG3 se estende à ciência espacial.
Papel na Ciência Espacial
Para entender melhor o cenário espacial e o papel intricado que o BAG3 desempenha nele, vamos começar com uma citação do Prof. Höhfeld, que diz o seguinte:
“BAG3 é ativado sob força mecânica. Mas o que acontece se a estimulação mecânica não ocorrer? Em astronautas que vivem em um ambiente de gravidade zero, por exemplo, ou pacientes de terapia intensiva imobilizados em ventilação?”
A falta de estimulação mecânica no ambiente de um astronauta é motivo de preocupação. Em parte devido à não ativação do BAG3, haverá atrofia muscular, o desgaste ou afinamento da a massa muscular.
Portanto, medicamentos que ativam o BAG3 podem ser a solução nos casos em que astronautas estejam experimentando atrofia muscular.
O líder da pesquisa, Prof. Höhfeld, recebe fundos da Agência Espacial Alemã porque a pesquisa é relevante para missões espaciais tripuladas. A equipe está pronta para conduzir experimentos a bordo da Estação Espacial Internacional.
Outras Descobertas da Pesquisa BAG3
A pesquisa teve implicações multidisciplinares. Já vimos seu envolvimento nas áreas de saúde cardíaca, saúde dos nossos sistemas neurológicos e ciência espacial. No entanto, também tem importantes implicações para o treinamento esportivo e fisioterapia.
As implicações da pesquisa no esporte inspiraram o envolvimento de fisiologistas esportivos da Universidade Alemã de Esporte de Colônia e da Universidade de Hildesheim. O Professor Sebastian Gehlert não poderia ser mais simples em sua explicação sobre o que essa pesquisa significou para a ciência esportiva ao dizer:
“Agora sabemos qual nível de intensidade de treinamento de força é necessário para ativar o sistema BAG3, para que possamos otimizar programas de treinamento para atletas de elite e ajudar pacientes de fisioterapia a desenvolver músculos de forma melhor.”
Resumindo, se analisarmos a pesquisa novamente, perceberemos que o que ela alcançou foi enorme. combatendo a insuficiência cardíaca. A identificação e compreensão do papel que o BAG3 desempenha traz contribuições significativas a essas estratégias de combate.
De acordo com números oficiais publicados pela Organização Mundial da Saúde, Cardiovascular diseases são a principal causa de morte no mundo. Esforços que ajudam significativamente a combater essas doenças são nada menos que auxiliares para melhorar a longevidade humana. A pesquisa também impacta outro campo de doenças que não são menos significativas que as doenças cardiovasculares: problemas neurológicos.
Dados sugerem que as condições neurológicas são agora a principal causa de saúde e incapacidade globalmente, afetando até 3,4 bilhões de pessoas em todo o mundo. A pesquisa também ajuda a resolver um aspecto desse problema maior. Além disso, deixa sua marca em duas outras áreas que se tornam cada vez mais competitivas a cada dia: ciência espacial e esportes.
A ambição humana de conquistar o espaço sideral exige o envio de missões tripuladas para o espaço por períodos mais longos. Esta pesquisa mostra como tornar essas missões mais seguras para as pessoas envolvidas. Finalmente, contribui para melhorar a saúde dos atletas — um campo que talvez una emocionalmente cada pessoa que já viveu neste planeta.
A questão que surge de tudo isso é: Se o BAG3 era tão importante, por que demorou tanto para alcançar esse avanço? Bem, a resposta simples é que a comunidade científica sempre esteve ativa no BAG3 — tanto que, além de uma infinidade de descobertas de pesquisa disponíveis no domínio público, existe uma Fundação de Pesquisa BAG3.
Nos próximos segmentos, aprofundaremos o funcionamento desta fundação e alguns dos projetos de pesquisa mais importantes realizados neste campo nos últimos anos.
A Fundação de Pesquisa BAG3
A fundação de pesquisa declara que sua missão é “fornecer ajuda e apoio para crianças nascidas com a mutação BAG3 P209L”.
A fundação afirma que atualmente há cerca de 20 crianças no mundo com a mutação heterozigótica ultra-rara BAG3 P209L c.626C>T. A mutação leva a uma forma desconhecida de distúrbio neuromuscular — miopatia miofibrilar 6 (MFM6).
Esta doença tipicamente segue um curso padrão, começando com o início de fraqueza muscular de progressão rápida associada à cardiomiopatia, polineuropatia, insuficiência respiratória durante a adolescência, deformidades esqueléticas relacionadas à fraqueza muscular e coluna rígida em alguns pacientes.
Inicialmente, esses sintomas se manifestam deixando as crianças cansadas rapidamente e dificultando a caminhada devido à contratura dos tendões de Aquiles. À medida que a doença progride, a segunda década de vida delas é a mais afetada, podendo necessitar de transplante cardíaco, ventilação e/ou cadeira de rodas devido à rápida deterioração dos sistemas motor e respiratório.
A missão visa intervir desenvolvendo, em última instância, uma terapia que interrompa a progressão da doença e restaure a função muscular adequada.
Genética do BAG3: Roteiro Revolucionário no Jornal AHA
A edição de novembro de 2023 do Journal of American Heart Association trouxe sugestões para medicamentos de precisão ao observar uma tendência de terapias relacionadas ao BAG3 para insuficiência cardíaca passando do laboratório para a clínica. Seu entendimento exato e recomendação desse tipo foi o seguinte:
“A capacidade de oferecer medicina de precisão dependerá em grande parte de ter uma compreensão aprofundada dos efeitos potenciais tanto de variantes genéticas comuns quanto incomuns nessas proteínas-alvo.”
Nos segmentos seguintes de seu artigo, eles detalharam o gene BAG3, sua estrutura e suas funções nos cardiomiócitos, as células musculares que constituem o músculo cardíaco ou miocárdio. Os cardiomiócitos desempenham um papel vital no batimento rítmico do coração e na bombeamento do sangue através do sistema circulatório. Ao listar a patogênese e as apresentações clínicas das variantes genéticas do BAG3, o artigo da revista mencionou cardiomiopatia dilatada, miocardite, cardiomiopatia periparto, oncogênese e quimioterapia contra o câncer.
Papel do BAG3 em Malignidades Ginecológicas
Outro estudo publicado na Nature detalhou o papel do BAG3 em malignidades ginecológicas. A pesquisa investigou o BAG3 como membro da família BAG de co-chaperonas, uma proteína multidomínio envolvida em vários processos celulares. Especificamente, mencionou o papel que ele desempenha no controle de apoptose, autofagia e dinâmica do citoesqueleto.
Fonte: Nature
Semelhante à pesquisa que citamos no início do nosso artigo, os pesquisadores enfatizaram que a expressão do BAG3, que normalmente é insignificante na maioria das células, pode ser induzida por estímulos de estresse ou transformação maligna. Os pesquisadores observaram o papel da expressão do BAG3 em casos ginecológicos como cânceres de ovário, endométrio e colo do útero.
Em alguns tumores, o BAG3 promoveu a sobrevivência celular e a resistência à terapia. A expressão do BAG3 também correlacionou-se com o grau de displasia em lesões intraepiteliais escamosas do colo uterino. Os pesquisadores identificaram a necessidade de investigar mais o BAG3 para entender a natureza da interação bioquímica e funcional que ele tem com as proteínas do HPV ou do papilomavírus humano.
Como evidente a partir de todas as pesquisas significativas que citamos até agora, o papel do BAG3 se estende por uma variedade de áreas médicas e de saúde, incluindo cardiologia, neurologia, oncologia, ginecologia e mais. Esse envolvimento multidomínio do BAG3 inspirou muitas empresas farmacêuticas a investir mais em terapias relacionadas ao BAG3. Nos segmentos finais, examinaremos algumas dessas empresas.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Em setembro de 2022, a Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) chegou a um acordo definitivo com a Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), sob o qual a Rocket decidiu adquirir a Renovacor em uma transação totalmente em ações, com um valor implícito de aproximadamente US$ 2,60 por ação. O reunião dessas duas empresas tinha terapias relacionadas ao BAG3 como foco.
Ao detalhar como a sinergia entre a Rocket e a Renovacor seria útil nesse sentido, o MD e CEO da Rocket, Gaurav Shah, disse:
“Baseando-nos em nosso sucesso até agora na Doença de Danon, estou particularmente entusiasmado em expandir nosso foco e capacidades em cardiologia e atender a uma necessidade médica clara não atendida na cardiomiopatia dilatada associada ao BAG3. Ao combinar o trabalho pré-clínico impressionante da Renovacor com nossa expertise conjunta em clínica, regulamentação e CMC, acreditamos que estaremos bem posicionados para levar a terapia gênica de maior impacto, com a melhor chance de sucesso, a esses pacientes da forma mais produtiva e eficiente possível.”
Mais especificamente, a aquisição da Renovacor foi feita tendo em mente o programa mais avançado da empresa, REN-001, uma terapia gênica baseada em AAV que tem como alvo a cardiomiopatia dilatada associada ao BAG3 (DCM), uma forma grave de insuficiência cardíaca. A associação com a Renovacor ajudou a Rocket a acessar suas capacidades de terapia de precisão que abordam doenças cardíacas de origem genética, o robusto portfólio de propriedade intelectual de seu colaborador científico de classe mundial e pessoal com expertise em BAG3-DCM.
RCKT Gráfico de preços
A Rocket registrou um prejuízo líquido de US$ 245,6 milhões para o exercício financeiro que terminou em 31 de dezembro de 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian está realizando um trabalho inovador para entregar edição genética usando um AAV de forma que a terapia gênica possa ser regulada como um fármaco de pequena molécula. Como a solução pioneira da Renovacor no campo da terapia gênica BAG3 também é baseada em AAV, o trabalho da Obsidian pode complementar a solução da Renovacor a longo prazo.
A Obsidian está trabalhando com a Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) para oferecer sua tecnologia cytoDRiVE que torna a regulação possível ao permitir que a nucleasa de edição seja ativada apenas na presença de um determinado fármaco de pequena molécula. Quando o fármaco sai do sistema do paciente, a atividade de edição cessa.
O que diferencia a Obsidian é que, enquanto outras tecnologias utilizam um interruptor de desligamento para que a terapia esteja ligada ou desligada, a Obsidian possibilita a regulação ascendente e descendente. Como resultado, a tecnologia da Obsidian ajuda a realizar edições fora do alvo com maior durabilidade do tratamento e risco reduzido de imunogenicidade, criando disposições para propriedades semelhantes a fármacos no processo de edição.
De acordo com os dados mais recentes disponíveis em abril de 2024, a Obsidian havia concluído um financiamento da Série C de $160.5 million Series C financing com um sindicato de investidores de ciências da vida de alto nível liderado pelo novo investidor Wellington Management.
Considerações Finais
Compreender melhor o funcionamento do BAG3 tornaria possível manipulá-lo de forma mais eficaz. Manipulá-lo melhor teria um impacto positivo em uma variedade de áreas terapêuticas que envolvem o coração, os nervos e muitos outros órgãos importantes do nosso corpo.
décadas de pesquisas relevantes mostram que o BAG3 desempenha um papel crítico na manutenção da homeostase cardíaca. Pesquisas mostram que o BAG3 pode ser crucial na patobiologia da isquemia ou lesão por reperfusão. Uma mutação não sinônima no BAG3 pode levar ao desenvolvimento de miopatia miofibrilar. Ele ainda desempenha um papel na cardiomiopatia associada ao vírus da imunodeficiência humana.
No total, o poder de manipular o BAG3 de maneira precisa pode fazer maravilhas. E, voltando à pesquisa com a qual iniciamos nossa discussão, agora sabemos a intensidade de treinamento de força necessária para ativar o sistema BAG3. Enquanto os programas de terapia atenderiam às necessidades de tratamentos específicos relacionados a órgãos específicos, programas de treinamento simples e cientificamente otimizados beneficiariam um grande número de pessoas ao ajudá-las a desenvolver melhor seus músculos. Medicamentos desenvolvidos para ativar o BAG3 expandiriam ainda mais a cobertura ao possibilitar o combate à atrofia muscular.
Portanto, o impacto das terapias relacionadas ao BAG3 não se limita a melhorar os padrões de vida saudável, mas também a combater muitas doenças complexas que nos ameaçam há tempo demais.
