Investindo em Conquistas do Prêmio Nobel – Imunologia para Tratar o Câncer

História do Prêmio Nobel

O Prêmio Nobel é a premiação mais prestigiosa no mundo científico. Foi criado de acordo com o testamento do Sr. Alfred Nobel para conceder um prêmio “àqueles que, no ano anterior, proporcionaram o maior benefício à humanidade” nas áreas de física, química, fisiologia ou medicina, literatura e paz. Um sexto prêmio seria criado posteriormente para ciências econômicas pelo banco central sueco.

A decisão de a quem atribuir o prêmio cabe a várias instituições acadêmicas suecas.

Preocupações de Legado

A decisão de criar o Prêmio Nobel chegou a Alfred Nobel depois que ele leu seu próprio obituário, seguindo um erro de um jornal francês que interpretou erroneamente a notícia da morte de seu irmão. Intitulado “O Comerciante da Morte Está Morto”, o artigo francês criticou Nobel por sua invenção de explosivos sem fumaça, dos quais a dinamite era a mais famosa.

Suas invenções foram muito influentes na formação da guerra moderna, e Nobel comprou uma enorme siderúrgica para transformá‑la em um grande fabricante de armamentos. Como primeiro foi químico, engenheiro e inventor, Nobel percebeu que não queria que seu legado fosse o de um homem lembrado por ter feito fortuna com a guerra e a morte de outros.

Prêmio Nobel

Hoje, a fortuna de Nobel está armazenada em um fundo investido para gerar renda que financia a Fundação Nobel e a medalha verde dourada, o diploma e o prêmio monetário de 11 milhões de SEK (cerca de US$ 1 milhão) atribuídos aos vencedores.

Fonte: Britannica

Frequentemente, o dinheiro do Prêmio Nobel é dividido entre vários vencedores, especialmente em áreas científicas onde é comum que 2 ou 3 figuras principais contribuam juntas ou em paralelo para uma descoberta revolucionária.

Ao longo dos anos, o Prêmio Nobel se tornou O PRÊMIO científico, tentando equilibrar descobertas teóricas e muito práticas. Ele premiou conquistas que construíram as bases do mundo moderno, como radioatividade, antibióticos, raios X, ou PCR, bem como ciência fundamental como a fonte de energia do sol, a carga do elétron, a estrutura atômica, ou a superfluidez.

Danos Colaterais

Um grande problema no tratamento do câncer é que o câncer não se assemelha a nenhuma outra doença, envolvendo um crescimento descontrolado de células perigosas.

Vírus, bactérias e parasitas são organismos estranhos que atacam o corpo humano, portanto os patógenos têm diferenças significativas em sua estrutura celular. Isso significa que drogas e tratamentos que funcionam contra doenças infecciosas podem danificá‑los sem interagir com as células humanas.

Em contraste, o câncer é formado por células do próprio corpo que perderam sua programação normal e estão se multiplicando descontroladamente. Mas qualquer droga que afete ou mate células cancerosas também afetará, em certa medida, o resto do corpo.

Este é um problema com tratamentos como a quimioterapia (Prêmio Nobel de Medicina em 1988), que, embora afete mais células cancerosas, também traz muitos efeitos colaterais. Alguns outros tratamentos contra o câncer podem funcionar, especialmente contra situações específicas de câncer. Por exemplo, cirurgia para cânceres muito compactos, substituição de todas as células-tronco da medula óssea na leucemia (Prêmio Nobel de Medicina em 1990), ou tratamento hormonal para câncer de próstata (Prêmio Nobel de Medicina em 1966).

No entanto, outros tipos de câncer, ou câncer que já atingiu o estágio de metástase, geralmente não são curáveis com esses tratamentos. Portanto, é necessário um tratamento muito mais sutil do que moléculas de droga que destroem paredes celulares ou bloqueiam a produção de proteínas. Idealmente, um sistema de direcionamento capaz de distinguir entre uma célula normal e uma célula cancerosa.

James P. Allison e Tasuku Honjo finalmente fizeram essa descoberta, que foi premiada com o Prêmio Nobel de Medicina em 2018.

Fonte: Nobel Prize

Aproveitando o Sistema Imune

Felizmente, o corpo humano já possui esse sistema na forma de células imunológicas. O mecanismo fundamental do sistema imunológico é diferenciar entre eu (as células humanas) e não‑eu (bactérias, vírus, fungos, etc.). Ele é rigidamente regulado por sinais químicos (geralmente proteínas) que ativam ou inibem a resposta imune, ajudando a intensificar a resposta contra infecções enquanto evitam reações autoimunes que danificam tecidos saudáveis.

Também sabemos que o sistema imunológico consegue, em certa medida, detectar células cancerosas como anormais, identificando as mudanças que transformam uma célula saudável em câncer e “rotulando‑a” como não‑eu. Nos anos 1990, algumas moléculas que regulavam negativamente as células imunológicas (linfócitos T) foram descobertas e investigadas por seu potencial em resolver doenças autoimunes. No entanto, outros pesquisadores perceberam que elas poderiam ser utilizadas em pacientes com câncer.

CTLA-4

James P. Allison estudava a proteína T‑cell CTLA-4, uma proteína de linfócito T que reduz a atividade do sistema imunológico. Ele desenvolveu um anticorpo que neutralizava a CTLA-4. Então começou a investigar se neutralizar a CTLA-4 poderia levar ao aumento da atividade imune e, ao mesmo tempo, atacar o câncer.

Em 1994, sua equipe descobriu que a neutralização da CTLA-4 poderia curar câncer em camundongos de laboratório.

Fonte: Nobel Prize

A partir de então, os esforços continuaram para transformar os resultados de laboratório em uma terapia humana real. Isso levaria algum tempo, com questões sobre dosagem, perfil de segurança e o melhor tipo de câncer a ser alvo a serem resolvidas.

No entanto, as ciências ao redor da CTLA-4 avançaram continuamente, e em 2010, um grande estudo clínico mostrou resultados fortes para pacientes com melanoma, uma forma agressiva de câncer de pele. Isso levou à aprovação da terapia pela FDA em 2011, com Ipilimumab comercializado pela Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY – veja abaixo mais detalhes sobre a empresa).

Essa descoberta formaria o modelo base para um tipo totalmente novo de terapia contra o câncer: “anticorpos bloqueadores de checkpoint”.

PD-1

Alguns anos antes de James P. Allison, Tasuku Honjo descobriu uma proteína que chamou de PD-1 na superfície dos linfócitos T. Ao longo dos anos de pesquisa, ele descobriu o fato agora bem compreendido de que a expressão de PD-1 é uma marca de linfócitos T “exauridos”. Esse estado de exaustão, que ocorre durante infecções crônicas e câncer, é caracterizado por disfunção dos linfócitos T, resultando em controle subótimo de infecções e tumores.

Portanto, bloquear o PD-1 pode reativar o sistema imunológico e fazê‑lo atacar as células cancerosas. Vale notar que, embora conceitualmente semelhante, os mecanismos do PD-1 são totalmente diferentes dos da CTLA-4.

Fonte: Cancer Cell Interantional

Semelhante à CTLA-4, anos de pesquisa e ensaios clínicos finalmente resultaram em terapias aprovadas pela FDA após um estudo clínico chave em 2012.

Isso inclui o Nivolumab, aprovado para pacientes com câncer de pulmão de não‑células pequenas metastático e refratário, e comercializado pela Bristol-Myers Squibb sob o nome Opdivo, e o Pembrolizumab para pacientes com melanoma avançado ou metastático, comercializado pela Merck sob o nome Keytruda.

Limitações dos Anticorpos Bloqueadores de Checkpoint

Essas terapias contra o câncer, desde a aprovação, salvaram muitas vidas, mas ainda não são (totalmente) perfeitas. Por isso, elas são frequentemente usadas em casos de cânceres agressivos e metastáticos, onde o desfecho era quase certamente a morte até alguns anos atrás.

Uma limitação é que o tratamento funciona essencialmente ao superestimar o sistema imunológico. Embora isso seja muito útil no caso de câncer agressivo e metastático, também é exatamente o que CTLA-4 e PD-1 tentam evitar em um corpo humano saudável. Isso porque um sistema imunológico hiperativo pode começar a atacar não apenas células infectadas e cancerosas, mas também tecidos saudáveis.

Isso pode causar efeitos colaterais como erupções cutâneas ou irritações intestinais, até problemas raros porém graves como inflamação de órgãos internos ou danos às glândulas endócrinas que podem ter consequências permanentes.

Futuro das Terapias com Anticorpos Bloqueadores de Checkpoint

PD-1 e CTLA-4 foram apenas as primeiras terapias de sua classe, com muitos outros conceitos semelhantes e mecanismos imunológicos de inibição de linfócitos T descobertos desde então, e que estão em ensaios clínicos.

Paralelamente, terapias combinadas que misturam PD-1 & CTLA-4 estão sendo investigadas para formas de câncer que resistem aos tratamentos quando usados separadamente. Isso pode ser especialmente útil para tumores sólidos, onde o sistema imunológico tem dificuldade de agir.

Também há esperança de que resultados melhores possam ser alcançados combinando essas terapias com outros tratamentos, como outros fármacos contra o câncer ou radioterapia.

Outras estratégias para melhorar tratamentos baseados em anticorpos bloqueadores de checkpoint poderiam ser fazê‑los atuar apenas em partes específicas do corpo ou ativá‑los somente na presença de células cancerosas.

Investindo em Terapias com Anticorpos Bloqueadores de Checkpoint

A descoberta da CTLA-4 e do PD-1 abre caminho para novas formas de tratar o câncer aproveitando o sistema imunológico. Porque essas terapias são notavelmente eficientes em casos que antes eram essencialmente uma sentença de morte, elas também são linhas de negócios muito lucrativas, não competindo diretamente com a maioria das terapias contra o câncer preexistentes.

À medida que mais ensaios clínicos são realizados e a otimização dos protocolos terapêuticos melhora, novos tipos de câncer e toxicidade reduzida podem ser alcançados, levando a um mercado crescente para esses tratamentos.

Você pode investir em empresas relacionadas ao câncer através de muitas corretoras, e pode encontrar neste site nossas recomendações para as melhores corretoras nos Estados‑Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, e em muitos outros países.

Além das empresas discutidas abaixo, você também pode encontrar ideias de investimento potenciais em nosso artigo “Top 10 Ações de Terapia contra o Câncer”.

Se não estiver interessado em escolher empresas farmacêuticas específicas, pode também olhar para ETFs de câncer, especialmente aqueles focados em imunoterapias como o iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) ou o Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) para capitalizar o crescimento do mercado de imunoterapia como um todo, e os imunomoduladores discutidos neste artigo em particular.

Fonte: Grand View Research

Empresas de Imunoterapia

1.Bristol-Myers Squibb Company

BMS é uma empresa com presença de longa data em oncologia, reforçada pela aquisição da Celgene em 2019.

Em outubro de 2023, também adquiriu a Mirati Therapeutics por US$ 5,8 bilhões (uma transação totalmente em dinheiro, através de caixa e dívida), acessando o portfólio da empresa de terapias para câncer de pulmão, fígado e pâncreas. O acordo deve ser concluído no primeiro semestre de 2024.

O esforço de P&D da BMS combinado com essa aquisição impulsionou fortemente o portfólio da empresa, com seus novos produtos crescendo rapidamente, mais que triplicando desde 2021. As “marcas em linha” também cresceram 7 % ano a ano.

Fonte: BMS

O pipeline de P&D da empresa é dominado por oncologia, já que 50 de 71 terapias em desenvolvimento visam o câncer, com foco em tumores sólidos, linfoma e mieloma.

No geral, podemos dizer que o foco da empresa em imunologia e oncologia tem dado frutos, com bons resultados dos esforços de P&D. Também alimenta o pipeline da empresa ao proporcionar uma compreensão profunda das causas do câncer e dos alvos possíveis para novas terapias.

Também está expandindo a aplicação possível de seus medicamentos existentes; por exemplo, Opdivo, o primeiro fármaco CTLA‑4, foi recentemente aprovado em 2024 para “Tratamento de Primeira Linha de Pacientes Adultos com Carcinoma Urotelial Irresecável ou Metastático”.

Esse foco em oncologia também se reflete na fabricação, com novas terapias exigindo instalações avançadas para produzir linhas celulares personalizadas e/ou anticorpos monoclonais.

BMS tem crescido rapidamente desde 2018 e se tornou uma das empresas líderes em oncologia. Essa posição provavelmente persistirá nos próximos anos e será altamente lucrativa para seus acionistas.

2. Merck

Merck é uma empresa com histórico de inovação e de capitalizar o que mais tarde renderia Prêmios Nobel, como vimos em relação ao medicamento antiparasitário ivermectina em nosso artigo “Investindo em Conquistas do Prêmio Nobel – Medicamentos para Combater Parasitas Devastadores”.

Merck também foi a força líder na comercialização do inibidor de PD‑1, Pembrolizumab, para pacientes com melanoma avançado ou metastático, comercializado pela Merck sob o nome Keytruda.

O fármaco se tornou um best‑seller em oncologia, representando 43 % da receita total da Merck no início de 2024. O restante das receitas da empresa provém principalmente de vacinas (Merck é a líder número 1 em vendas de vacinas não‑COVID‑19) e de segmentos de doenças infecciosas.

Fonte: Merck

O crescimento explosivo do Keytruda foi impulsionado pela estratégia da Merck de expandir agressivamente as indicações aprovadas para o Keytruda desde 2021, o que está começando a dar frutos.

O fármaco agora está aprovado para câncer nos pulmões, rins, pele, mama, colo do útero e bexiga.

Fonte: Merck

Isso moveu o portfólio da empresa de um foco em câncer em estágio avançado para uma abordagem mais ampla ao longo dos estágios da doença. Isso demonstra uma característica única do Keytruda, como o único fármaco imunooncológico com aumento de sobrevida em quatro cânceres em estágios iniciais.

A evolução da Merck para líder em oncologia continua, com 2,6 milhões de pacientes tratados até agora e mais de 30 mil pacientes em 30 diferentes ensaios clínicos fase III (a última fase antes da potencial aprovação pela FDA).

Merck tem sido uma empresa farmacêutica notavelmente inovadora, com não menos que dois produtos premiados com o Prêmio Nobel em seu portfólio: Keytruda em oncologia e ivermectina em terapias antiparasitárias.

Agora está reinvestindo essas receitas para desenvolver uma linha extensa de produtos oncológicos enquanto expande sua liderança em vacinas e doenças infecciosas. Ambos são campos terapêuticos que requerem tratamentos melhores e afetam grandes parcelas da população, provavelmente levando a um crescimento futuro para a empresa.