스포트라이트
CRISPR 테라퓨틱스 (CRSP): 맞춤형 유전 공학
마침내, 유용한 유전자 편집
모든 유기체의 삶은 유전 코드에 의해 제어되며, 이 코드는 모든 생물학적 기능을 수행하는 단백질을 만드는 ‘매뉴얼’을 포함합니다. 따라서 유전적 이상은 치명적이거나 심각한 질병을 일으킬 수 있습니다.
이 때문에 의사와 과학자들은 유전자가 발견된 이래로 유전자를 편집하는 방법을 연구해 왔습니다.
진보를 가로막은 문제는 우리의 유전 물질이 매우 복잡하고 세포 핵 안에 잠겨 있다는 점입니다. 그리고 대부분의 영향을 받는 조직은 증상이 사라지려면 유전적으로 수정되어야 합니다.
그래서 최근까지 모든 유전적 변형은 비교적 조잡한 방식으로 이루어졌으며, 새로 삽입된 유전자가 어디에 들어갈지에 대한 제어가 거의 없어 많은 부작용을 초래했습니다. 이는 결함이 있는 유전자를 복구해야 하는 치료에는 충분하지 않았습니다.
이 모든 것이 2012년에 CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)의 발견으로 바뀌었습니다. 이는 일부 박테리아가 정밀하고 제어된 유전자 편집을 수행할 수 있는 메커니즘입니다.
이 발견은 생명공학 전체를 빠르게 혁신시킬 것이며, 2020년에 화학 분야 노벨상을 받았습니다, 이는 대부분의 노벨상 평균 수상 시기와 비교했을 때 놀라울 정도로 짧은 시간에 이루어졌습니다.
출처: Nobel Prize
이 노벨상을 수상한 두 여성 중 한 명인 Emmanuelle Charpentier는 이 기술을 상용화하기 위해 앞장서는 회사를 설립했으며, FDA: CRISPR Therapeutics가 승인받은 최초의 CRISPR 유전자 편집 치료제 기업이 되었습니다.
(CRSP )
CRISPR란 무엇인가?
노벨상을 수상한 CRISPR 시스템인 CRISPR-Cas9는 목표 지점을 지정하여 유전체의 특정 부위를 관심 있는 유전 서열로 교체함으로써 유전자를 ‘편집’할 수 있게 해줍니다.
CRISPR는 이미 존재하는 유전자를 방해하거나, 특정 서열을 삭제하거나, 올바른 유전 서열을 편집/삽입하는 등 다양한 방식으로 사용할 수 있습니다.
각 경우에 유전자 편집은 전체 유전체의 특정 구역에서만 완전히 예측 가능한 방식으로 수행됩니다. 이는 무작위 유전자 삽입이 주요 문제, 특히 암 위험과 연관되어 치료적 사용이 어렵고 논란이 되기 때문에 중요합니다.
또한 CRISPR 기반 유전자 변형 과정은 표적 세포에 대부분 무해하며, 기존 방법에 비해 치료 독성을 한 단계 낮춥니다.
CRISPR의 미래
CRISPR는 현재 다양한 응용 분야를 연구 중이며, 가장 진보되고 중요한 분야는 불치성 유전 질환 및 암 치료일 가능성이 높습니다. 이는 희귀 질환이 72%가 유전적 원인이며 가장 치료가 어려운 질환 중 하나이기 때문에 중요합니다.
CRISPR는 또한 새로운 방법을 만들기 위해 사용할 수 있습니다 플라스틱 오염을 처리하고 유기 비료 솔루션을 만들기 위한 새로운 방법, 고기 대체품, 보다 안전한 GMO, 등.
장기적으로 CRISPR 기술은 AI의 발전에 크게 도움이 될 것으로 보입니다.
예를 들어, 2024년에 우리는 더 나은 CRISPR 시스템을 설계하기 위한 오픈소스 도구인 “OpenCRISPR-1”와 CRISPR 유전 변형 가능성을 in-silico 예측하는 신경망인 CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations)의 출시를 보았습니다.
CRISPR 테라퓨틱스 역사
CRISPR의 유전 질환 치료에 최초로 활용될 잠재력을 정확히 파악한 CRISPR 테라퓨틱스는 2013년 설립 이래 이 주제에 집중해 왔습니다.
회사는 일부 경쟁사와 달리 CRISPR-Cas9만을 독점적으로 사용하기로 결정했으며, 특히 CRISPR의 공동 발견자인 Jennifer Doudna의 회사들은 CRISPR-Cas12a와 같은 약간 다른 시스템을 추구했습니다. 결국 이는 올바른 전략으로 입증되었으며, CRISPR 테라퓨틱스는 2023년 첫 치료제에 대한 FDA 승인을 가장 빠르게 얻었습니다.
회사의 설립과 첫 승인 사이가 10년밖에 되지 않은 것은 바이오테크 분야에서는 매우 빠른 것이며, 이와 같은 새로운 기술 유형에 대해 기록을 경신한 것입니다.
핵심 요인 중 하나는 보다 기존이 확립된 바이오테크 기업인 Vertex Pharmaceuticals (VRTX )와의 파트너십이며, 이 회사는 희귀 질환, 특히 낭포성 섬유증에 초점을 맞추었다가 현재는 다각화하고 있습니다.
CRISPR 테라퓨틱스 혈액 질환 치료
CRISPR 테라퓨틱스의 최초 목표는 혈액 질환 Sickle Cell Disease (SCD)를 치료하는 것이었습니다. 이는 유전적 돌연변이로 인해 비정상적인 헤모글로빈, 즉 혈액 적혈구의 산소 운반 단백질이 형성되기 때문입니다.
그 결과 적혈구가 낫 모양으로 변해 혈관에 걸리기 쉬워 혈류 감소와 폐색을 일으킵니다. 이러한 폐색은 극심한 통증, 부종, 시력 문제 및 감염에 대한 민감성을 초래할 수 있습니다.
출처: Wikipedia
CRISPR가 SCD에 대한 해결책은 환자의 혈액 세포를 생산하는 줄기세포의 유전 코드를 변경하는 것입니다. 이 ‘ex-vivo’ 접근법에서는 실험실에서 수정된 줄기세포를 환자에게 다시 주입합니다, 직접 수정하는 것이 아니라.
그들은 CRISPR 유전자 편집을 사용해 일부 줄기세포를 수정하고 결핍된 헤모글로빈을 태아 헤모글로빈(HbF)으로 교체합니다. HbF는 출생 전 모든 사람에게 자연적으로 존재하며 성인 헤모글로빈보다 산소 친화도가 높습니다.
같은 방법으로 또 다른 혈액 질환인 베타 지중체혈증을 치료할 수 있습니다. 이 질환은 환자가 충분한 헤모글로빈을 갖지 못해 발생합니다. 충분한 HbF를 추가하면 이 문제도 해결됩니다.
출처: Healthline
FDA 승인 및 상용화
SCD 치료제는 2023년에 승인되었으며, 브랜드명 CASGEVY와 기술명 exa-cel로 상용화되었습니다.
이는 승인된 지역(미국 및 EU 포함)에서 60,000명의 환자를 대상으로 하며, 이 두 질환을 근절할 수 있는 최초의 실질적인 기회가 됩니다.
추가 승인은 중동 시장에서도 기대되며(바레인과 사우디아라비아만 해도 23,000명의 잠재 환자), 비미국 시장에서도 매출이 증가할 것입니다. 이를 지원하기 위해 회사는 Lonza와의 계약을 통해 제조 능력 확장을 조직하고 있습니다.
Exa-cel / CASGEVY 치료는 베타 지중체혈증 환자의 94.2%가 수혈에서 독립했으며, SCD 환자의 97.4%가 증상을 단순히 관리하는 것이 아니라 신뢰할 수 있게 치료했음을 보여줍니다. 이는 최초로 증상만 다루는 것이 아니라 확실히 치료한 치료제이기 때문에 더욱 인상적입니다.
CRISPR 테라퓨틱스 파이프라인
ex-vivo 혈액 질환 치료 외에도 CRISPR 테라퓨틱스는 CRISPR 기술의 다양한 응용을 연구하고 있습니다. 장기적으로 이는 회사가 기술 전문가가 되고 시장을 다각화하는 데 도움이 될 것입니다.
In-Vivo 유전자 편집
중요한 단계 중 하나는 혈액 질환에 대한 in-vivo 유전자 편집을 시험하는 것으로, 이는 치료를 훨씬 저렴하게 만들고 환자에게 더 견딜 수 있게 하며, 골수 내 줄기세포를 직접 수정함으로써 전반적으로 효율성을 높일 것입니다. 또한 유전자 변형이 몸 안에서 직접 일어나기 때문에 실험실에서 수정된 세포를 배양하는 대규모 제조 시설이 필요 없게 됩니다.
출처: Research Gate
CRISPR 테라퓨틱스가 선호하는 in-vivo 전략은 mRNA 백신에 사용되는 것과 유사한 지방 나노입자(LNP)를 사용하는 것입니다. 영장류 동물 모델에 대한 연구가 진행 중이며, 이 방법은 전 세계 400,000명 이상의 환자에게 도달할 수 있어 다른 혈액 질환도 다룰 수 있습니다.
혈액 질환 치료에 대한 기술이 마스터되면, in-vivo 유전자 편집의 진전은 다른 유형의 치료에도 적용될 수 있습니다.
특히, 심혈관 질환 및 기타 희귀 질환이 회사의 초점이며, 연구개발 파이프라인에는 총 6개의 다양한 분자/치료제가 다양한 개발 단계에 있습니다.
이 실험적 치료제가 잠재적으로 다룰 수 있는 질환 중에는 동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)이 포함되며, 미국과 유럽에서 유전성 이상지질혈증을 가진 인구가 최대 400만 명, 전체 고위험 환자는 1400만 명에 달합니다.
이 경우 개념은 간 세포의 유전자를 편집하여 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치를 낮추게 함으로써 ASCVD의 근본 원인을 해결하는 것입니다.
희귀 질환
CRISPR 테라퓨틱스는 듀센 근이영양증(DMD) 및 근긴장성 디스토피 I형(DM1)과 같은 근이영양증과 낭포성 섬유증 등 주요 희귀 질환으로 확대하려 하고 있습니다.
이 질환들은 현재까지 불치이며 단일 유전자 결함으로 발생하기 때문에 회사에 좋은 목표이며, 여전히 ‘희귀 질환’이지만 총 인구에 많은 영향을 미칩니다.
- 연간 20,000명의 아이가 DMD를 가지고 태어납니다.
- DM1은 10,000명당 25명의 아이에게 발생합니다.
- 미국만 해도 40,000명의 어린이와 성인이 낭포성 섬유증을 앓고 있습니다.
하지만 이러한 프로그램은 아직 초기 단계이며, 투자자들에게는 수년 후에야 영향을 미릴 가능성이 높습니다.
암 치료제
암과 싸우기 위해 CAR-T라는 방법을 사용할 수 있습니다. 이는 림프구(면역 체계의 백혈구)를 유전적으로 변형시켜 암 세포를 탐지하고 파괴하도록 하는 것입니다. 이는 약 4조 달러 규모의 기회로 예측되는 더 큰 ‘정밀 치료’ 분야의 일부입니다.
이 방법은 복잡한 유전자 편집을 수반하며, 한 치료당 림프구 세포를 4~5개의 추가 유전자로 편집해야 할 경우가 많습니다.
CRISPR 테라퓨틱스는 3개의 서로 다른 CAR-T 프로그램을 추진하고 있습니다. 목표 암 유형은 혈액암부터 신장, 간 암 등 매우 다양합니다.
암 치료제 시장은 매우 경쟁이 치열하지만, CRISPR의 유전자 편집 전문성은 기존 치료에 내성을 보이는 암에 대해 표준 CAR-T 치료를 개선하는 데 우위를 제공할 수 있습니다.
당뇨병 치료제
이는 CRISPR 테라퓨틱스가 고려하는 시장 중 가장 규모가 크고, 잠재적으로 가장 수익성이 높은 시장입니다.
아이디어는 췌장 세포를 수정하여 면역 체계에 의해 파괴되지 않고 인슐린을 생산하도록 만드는 것입니다(제1형 당뇨병의 근본 원인).
CRISPR는 먼저 수정된 세포를 환자에게 이식되는 의료 기기에 넣어 환자 자신의 세포로 인공 췌장을 만드는 방식을 목표로 하고 있습니다. 이 절차는 현재 임상 1상 단계에 있습니다.
기기 없이 치료하는 또 다른 전략은 다른 유형의 유전 공학을 사용하여 면역 체계를 완전히 회피하는 것입니다.
이 프로토콜은 처음에 Vertex Pharmaceuticals와 공동 개발했지만, 이후 Vertex는 CRISPR가 이 프로젝트를 단독으로 진행하도록 했습니다. 따라서 현재 회사는 2개의 완전 소유 당뇨병 잠재 치료제와 Vertex와의 기존 협력 1건을 보유하고 있습니다.
그럼에도 불구하고 이 협력은 2023년에 1억 3천만 달러의 선불 및 마일스톤 지급금을 제공했으며, 추가 연구·개발 마일스톤을 위한 1억 6천만 달러의 잠재 매출이 남아 있습니다. 이후 치료제가 승인되면 CRISPR는 향후 제품에 대한 로열티도 받을 것입니다.
2024년 1월에 Vertex가 계약을 철회한 이유는 자체 완전 소유인 VX-264 프로그램을 선호하기 때문일 수 있습니다. 이 프로그램은 유전자 편집이나 기타 방법으로 면역 억제 치료가 필요 없는 보호 장치를 사용합니다.
유전자 편집 기술
치료제 개발 외에도 CRISPR 테라퓨틱스는 유전자 편집 분야에서 새로운 지적 재산을 개발하고 있습니다. 여기에는 앞서 언급한 간세포 및 기타 장기에 유전자를 전달하기 위한 지방 나노입자(LNP)가 포함됩니다.
또한 CRISPR-X도 포함되는데, 이는 유전자를 교체하기보다 편집하는 데 중점을 둔 향상된 CRISPR-Cas9 시스템으로, 비바이러스 DNA 전달 및 전 RNA 시스템에도 적용됩니다.
결론
CRISPR 테라퓨틱스는 바이오테크 산업 표준에 비추어 빠르게, 흥미로운 기술을 보유한 야심찬 스타트업에서 노벨상 수상 과학자가 설립·주도한 기업으로 성장하여, 이전에 치명적이고 불치병이던 질환을 위한 혁신적인 치료제 개발자로 입증되었습니다.
이러한 맥락에서, 혈액 질환에 대한 CASGEVY 승인은 첫 단계일 가능성이 높으며, 이후 다른 유전 질환에서도 성공을 거두어 대규모 R&D 예산에도 불구하고 회사에 이익을 가져올 것입니다.
하지만 투자자들은 회사가 당뇨병, 암 치료 또는 심혈관 질환의 근본 원인과 같은 다른 시장에서 실질적인 돌파구를 마련할 경우에만 크게 이익을 얻을 것으로 보입니다.
CRISPR 테라퓨틱스가 새로운 치료제를 시장에 출시하는 속도는 향후 모든 프로그램에서 결정적인 요인이 될 것입니다. 특히 다른 기업들도 유사한 목표를 추구하고 있는데, 대표적으로 Jennifer Doudna의 Editas Medicine (EDIT )는 CRISPR 테라퓨틱스가 ex-vivo SCD 및 베타-지중체혈증 치료제 승리를 거둔 후 in-vivo 편집으로 전환해야 했습니다.
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