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FDA가 승인한 겸상 적혈구 질환 유전자 치료제, CRISPR/Cas9 기술의 잠재력 강조
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지난 주에 이룬 획기적인 결정으로 미국 식품의약국(FDA)이 세포 기반 유전자 치료를 포함한 두 가지 치료법을 승인했습니다.
미국 보건복지부 산하 기관인 FDA는 인간 및 수의학용 약물, 백신 및 기타 인간용 생물학적 제품, 그리고 의료기기의 안전성, 효능 및 보안을 보장합니다.
FDA가 승인한 두 가지 획기적인 치료제는 Casgevy와 Lyfgenia이며, 이는 12세 이상 환자를 대상으로 겸상 적혈구 질환(SCD) 치료에 사용되는 최초의 세포 기반 유전자 치료제입니다.
격혈병은 희귀하고 고통스러운 유전성 혈액 질환으로 미국에서 10만 명 이상, 주로 아프리카계 미국인과 히스패닉계 미국인에게 영향을 미치며 전 세계적으로 약 2천만 명이 이 질환을 앓고 있습니다.
이 질환에서 주요 문제는 적혈구에 존재해 전신 조직에 산소를 전달하는 단백질인 헤모글로빈(Hb)의 돌연변이입니다. 정상적인 적혈구는 원반 모양이지만, 돌연변이로 인해 ‘격자’ 혹은 초승달 모양으로 변형됩니다.
이러한 겸상 적혈구는 움직임이 원활하지 않고 서로 달라붙어 혈관 내 흐름을 방해하고 조직에 대한 산소 공급을 제한합니다. 그 결과 심한 통증과 뇌졸중, 감염, 장기 부전 등의 문제가 발생합니다.
격혈병은 평생 지속되는 질환일 뿐만 아니라 생명을 위협하며 조기 사망을 초래할 수 있습니다. 현재 이 질환의 유일한 치료법은 기증자로부터의 골수 이식이지만, 면역 거부 반응 위험과 일치하는 기증자를 찾는 어려움이 있습니다. 이제 유전자 치료가 이 치명적인 질환에 대한 잠재적 치료법으로 연구되고 있습니다.
최근 승인된 두 유전체 편집 접근법 모두 환자 자신의 혈액 줄기세포를 사용하므로 환자 자체가 기증자가 됩니다. 이 세포들을 변형한 뒤 다시 환자에게 투여합니다.
이 혈액 줄기세포 이식은 단일 용량, 일회성 주입으로 진행됩니다. 치료 전 줄기세포를 채취하고, 이후 환자는 골수에서 세포를 제거하는 골수억제 전처리를 받습니다. 그런 다음 Casgevy와 Lyfgenia에서 변형된 세포로 대체됩니다.
두 치료제 중 하나를 받은 환자들은 장기 연구에 따라 추적 관찰되어 제품의 안전성 및 효능, 환자의 개선 및 장기 생존 여부, 그리고 발생 가능한 합병증을 평가합니다.
세포 기반 유전자 치료제에 대한 이러한 승인 두 건은 잠재적으로 파괴적인 질환을 목표로 하고 공중 보건을 향상시키는 ‘중요한 의료 진보’로 평가됩니다.
“유전자 치료는 특히 현재 치료 옵션이 제한된 희귀 질환 환자들에게 보다 표적화되고 효과적인 치료를 제공할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다.”
– FDA 생물학적 평가 및 연구 센터 내 치료 제품 사무국장인 Nicole Verdun 박사가 말했습니다.
혁신적인 유전자 편집 기술
FDA가 최근 승인한 치료제 중 하나인 Casgevy는 새로운 유전체 편집 기술을 활용한 최초의 치료제로, 유전자 치료 분야에서 중요한 진전을 의미합니다. CRISPR/Cas9으로 알려진 이 기술은 2020년 제니퍼 다우드나와 엠마뉘엘 샤르팡티에에게 노벨상을 안겨주었습니다. 이 ‘유전 가위’를 사용하면 연구자들이 동물, 식물 및 미생물의 DNA를 정밀하게 변형할 수 있으며, 그 잠재력은 놀라울 정도입니다.
유전체 편집 또는 유전자 편집은 유기체의 DNA를 변경할 수 있는 일련의 기술을 말합니다. 이러한 도구들은 유전체 내 특정 위치를 표적화하고 DNA를 정확히 추가, 제거 또는 변형할 수 있게 합니다. 여러 유전체 편집 방법이 개발되었지만, CRISPR-Cas9은 클러스터드, 규칙적으로 간격을 둔, 짧은 회문 반복(Clustered, Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)의 약자로 가장 널리 사용됩니다.
CRISPR/Cas9이라는 독특한 유전체 편집 기술은 DNA 서열의 일부를 추가, 제거 또는 변형함으로써 유전체의 특정 부위를 편집할 수 있게 합니다. 이 유전자 편집 기술은 간단하고 정밀하며 비용이 저렴하고 효율적이며 다재다능한 유전 조작 방법으로 과학계에서 큰 화제를 모으고 있습니다.
CRISPR/Cas9에는 두 가지 핵심 구성 요소가 있습니다 — 원하는 표적 유전자와 짝을 이루는 가이드 RNA와, 이중 가닥 DNA 절단을 일으켜 유전체 변화를 가능하게 하는 CRISPR 연관 단백질 9, 즉 Cas9입니다.
이 유전자 편집 기술은 우리 몸에 자연적으로 존재하고 박테리아가 면역 방어 수단으로 사용하는 유전체 편집 시스템을 응용한 것입니다. 바이러스에 감염되면 바이러스의 DNA 조각이 박테리아에 의해 수집되어 자체 유전체에 삽입되어 CRISPR 어레이를 형성합니다. 이러한 CRISPR 어레이는 박테리아가 바이러스를 기억하도록 하는 특정 패턴입니다.
따라서 바이러스가 다시 침입하면 박테리아는 CRISPR 어레이에서 RNA 조각(대부분의 생물과 바이러스에 존재하며 대부분의 생물학적 기능에 필수적인 리보핵산)을 생산하여 바이러스 DNA를 인식하고 특정 부위에 결합합니다. 이때 박테리아는 Cas9이라는 분자 가위를 사용해 DNA를 편집함으로써 바이러스를 무력화합니다.
이 면역 방어 시스템이 DNA 편집에 적용됩니다. 여기서는 ‘가이드’ 서열을 가진 작은 RNA 분자가 만들어져 세포 DNA와 Cas9 효소의 특정 표적 서열에 결합합니다. 세포에 도입되면 가이드 RNA가 목표 DNA 서열을 인식하고, Cas9(CRISPR 연관 단백질 9)이 해당 위치에서 DNA를 절단합니다. 마지막으로 세포 자체의 DNA 복구 메커니즘을 이용해 DNA에 변형을 가합니다.
따라서 유전자 편집은 인간 질병의 예방 및 치료에 큰 관심을 받고 있으며, 과학자들은 이 접근법이 사람에게 안전하고 효과적인지 연구하고 있습니다.
현재 낭포성 섬유증, 혈우병, 겸상 적혈구 질환 등 다양한 질환에 대한 연구 및 임상 시험에서 탐구되고 있는 이 접근법은 암, 심장병, 당뇨병, 알츠하이머, HIV 감염과 같은 더 복잡한 질환의 치료 및 예방에도 가능성을 보여줍니다. 그러나 윤리적·안전성 문제로 인해 많은 국가에서 생식세포 및 배아 유전체 편집은 금지되어 있습니다.
세포 기반 유전자 치료제의 효능
보스턴에 기반을 둔 CRISPR Therapeutics와 Vertex Pharmaceuticals가 개발한 CRISPR 치료는 일회성 시술로 평생 증상 완화를 목표로 합니다. 겸상 적혈구 질환 치료에서는 12세 이상으로 재발성 혈관 폐색 위기가 반복되는 환자를 대상으로 CRISPR/Cas9 기술을 이용해 환자의 혈액 줄기세포를 유전체 편집합니다.
환자의 DNA는 표적 부위에서 정확히 절단되고, 변형된 혈액 줄기세포가 다시 투여됩니다. 환자 체내에서 이 세포들은 골수에 정착·증식하며, 적혈구 겸상을 방지하고 산소 전달을 돕는 특수 헤모글로빈(태아 헤모글로빈 또는 HbF) 생산을 증가시킵니다.
데이터에 따르면, 겸상 적혈구 질환(SCD) 병력이 있는 44명의 성인 및 청소년 환자(총 2회 이상의 혈관 폐색 위기(VOC) 경험)가 Casgevy 치료를 받았으며, 그 중 31명은 충분한 추적 관찰 기간을 확보해 평가되었습니다. 이 중 93.5%에 해당하는 29명의 환자는 최소 12개월 연속으로 중증 VOC 에피소드를 없앴습니다. 또한 모든 치료 환자는 성공적인 이식에 성공했으며, 이식 거부나 실패 사례는 보고되지 않았습니다.
동시에 기록된 가장 흔한 부작용은 구강 궤양, 메스꺼움, 구토, 두통 및 가려움증이었습니다. 혈소판 및 백혈구 감소, 근골격통, 복통, 발열 및 백혈구 감소도 Casgevy 치료의 다른 부작용으로 나타났습니다.
Lyfgenia는 제약사 Bluebird Bio Inc.를 위해 FDA가 승인한 또 다른 세포 기반 유전자 치료제입니다. 이 치료는 CRISPR 기반 치료와 달리 유전자 전달 매개체인 렌티바이러스 벡터를 사용합니다. 보다 전통적인 형태의 유전자 치료에서 겸상 적혈구 질환 환자 및 혈관 폐색 병력이 있는 환자의 혈액 줄기세포를 유전적으로 변형시켜 HbAT87Q를 생산하도록 합니다.
HbAT87Q는 유전자 치료에서 유도된 헤모글로빈으로, 겸상 적혈구 질환에 걸리지 않은 사람들의 정상 성인 헤모글로빈 A와 유사하게 작용합니다. 이 특수 헤모글로빈을 함유하고 겸상 및 혈류 차단 위험이 낮은 변형된 줄기세포가 환자에게 전달됩니다.
Lyfgenia의 안전성과 효능에 관해, 단일군 24개월 다기관 연구 데이터 분석에 따르면 32명 환자 중 88%(22명)가 이 기간 동안 혈관 폐색 사건(VOE)의 완전한 소실을 달성했습니다.
부작용으로는 혈소판, 적혈구 및 백혈구 감소와 입술·구강·인후의 구강 궤양이 가장 흔합니다. 또한 화학요법 및 기저 질환과 일치하는 발열 및 백혈구 감소도 보고되었습니다. 추가로 Lyfgenia 치료 환자에서 혈액 악성 종양이 발생했으며, 따라서 이 제품을 받는 환자는 이러한 악성 종양에 대해 평생 모니터링이 필요합니다.
새 치료제의 한계
환자와 가족, 의료 제공자 및 의사들이 간절히 기대하던 이 두 치료제는 겸상 적혈구 질환을 고통스럽고 쇠약하게 만드는 질환이 아니라 치료 가능한 질환으로 바꾸는 중대한 변화를 가져올 것으로 기대됩니다.
이 변화를 되돌아보며, 필라델피아 어린이 병원 혈액학 부문 책임자인 Dr. Alexis Thompson은 인터뷰에서 다음과 같이 말했습니다:
“이것은 분야의 중대한 전환점이라고 생각합니다. CRISPR가 실제로 발견되고, 노벨상이 수여된 뒤, 이제 승인된 제품으로 실현되기까지의 속도가 정말 놀라웠습니다.”
하지만 이러한 새로운 치료제에도 문제점이 있습니다. 첫째, 비용이 매우 비쌉니다. Vertex에 따르면 환자당 비용이 무려 220만 달러에 달해 대부분, 혹은 많은 가정에게는 감당하기 어려운 수준입니다. 이 금액은 치료와 관련된 케어 비용(예: 화학요법이나 장기 입원)까지 포함하지 않은 금액이며, 실제 비용은 더 높아집니다. 이러한 치료는 수개월에 걸친 추적 관리와 회복 기간을 포함한 여러 단계가 있습니다. 실제로 Casgevy뿐만 아니라 Lyfgenia의 도매 가격도 310만 달러로 동일하게 비쌉니다.
이러한 우려에 대해 옹호자들은 질병 자체가 막대한 비용을 초래한다고 지적합니다. 상업 보험을 가진 경우 평균 평생 비용이 약 170만 달러에 달합니다. 따라서 치료 초기 비용이 높더라도 겸상 적혈구 질환의 평생 합병증을 피함으로써 절감 효과가 있을 수 있습니다. 또 다른 중요한 과제는 보험 적용 여부입니다. 환자의 보험사가 비용을 승인해야 치료를 시작할 수 있으며, 이 과정은 수개월이 걸릴 수 있습니다.
비용 문제 외에도 대부분의 병원은 이러한 혁신 치료를 제공할 권한이 없습니다. 현재 Vertex가 허가한 Casgevy 치료 제공 기관은 9곳에 불과하며, 향후 약 50곳으로 확대할 계획입니다. 마찬가지로 Bluebird는 Lyfgenia를 제공할 수 있는 기관을 27곳으로 허가했으며, 이 수도 늘릴 예정입니다.
하지만 그럼에도 불구하고, 유전체 편집은 많은 병원이 제공하기 어려운 엄격하고 복잡한 절차를 필요로 합니다. 겸상 적혈구 환자가 많은 국가들은 정교한 의료센터가 부족할 뿐만 아니라, 미국에서도 이 복잡한 치료에 접근하기가 쉽지 않고 널리 보급되지 않을 수 있습니다.
하지만 이것이 전부는 아닙니다. 많은 환자들이 치료 자체를 위협적으로 느낄 수 있으며, 편집 오류로 인한 장기적인 건강 문제와 같은 추가적인 우려도 존재합니다. FDA는 특히 ‘오프 타깃’ 효과, 즉 유전자 편집 도구가 목표가 아닌 DNA를 변형시켜 미래에 예상치 못한 건강 문제를 일으킬 위험에 대해 신중합니다. 이러한 점을 고려해 기관은 Lyfgenia에 박스형 경고를 추가했으며, 경우에 따라 특정 혈액암을 유발할 수 있다고 명시했습니다. 이 최강의 안전 경고 라벨은 임상 시험에서 두 명의 환자가 백혈병 형태로 사망한 후 부여되었습니다.
동시에 이러한 치료제는 다른 질환 치료에서도 가능성을 보이고 있습니다. 예를 들어, CRISPR 기반 치료는 유전성 고콜레스테롤혈증과 희귀 간 질환인 아밀로이드증 치료에 활용될 잠재력이 있습니다. 따라서 고통스럽고 생명을 위협하는 겸상 적혈구 질환으로 삶이 크게 영향을 받은 사람들에게는 큰 전환점이며, 앞으로 더 많은 가능성이 열릴 것입니다.
그럼에도 불구하고, 유전자 편집 치료제가 보다 접근 가능해지기까지는 상당한 여정이 남아 있는 것이 분명합니다. 하지만 이는 의료 과학에서 변혁적인 시대의 시작에 불과합니다.
