CRISPR을 암 치료에 어떻게 활용할 수 있을까

유전 질환을 넘어선 CRISPR

CRISPR-Cas9을 유전자 편집 방법으로 개발한 공로로 에마뉘엘 샤르팡티에와 제니퍼 다우드나는 2020년 노벨 화학상을 받았습니다. 유전자 치료는 분명한 활용 분야였습니다. 표적 유전자 편집은 환자의 세포에서 비정상적인 DNA 서열을 교정할 가능성을 열었습니다.

또 다른 성장 분야는 종양학, 즉 암 치료였습니다. 2023년에는 이 분야에서 여러 유전자 편집 임상시험이 진행되고 있었습니다.

출처: ARK Invest

암 연구의 초기 활용 중 하나는 기존의 유전자 변형 도구를 대체하는 것이었습니다. CRISPR의 낮은 비용, 빠른 속도, 사용 편의성 덕분에 더 많은 연구자가 생쥐 같은 유전자 변형 동물 모델을 활용할 수 있었습니다.

연구 도구로서의 활용은 시작에 불과했습니다. 과학자들은 CRISPR을 암 치료법 개발에도 활용할 수 있는지 연구했습니다.

CRISPR이 암 치료에 기여할 수 있을까?

주요 장애물은 암이 하나의 질병이 아니라는 점입니다. 서로 다른 종양은 각기 다른 특징과 유전자 변화를 지닙니다. 따라서 한 약물이 모든 암에 효과를 낼 것으로 기대하기는 어렵습니다. 암마다 고유한 약물 감수성과 내성 기전이 있을 수 있기 때문입니다.

유망한 접근법은 환자의 면역세포를 채취해 암세포를 인식하고 죽이도록 바꾸는 것입니다. 이 세포들을 실험실에서 증식시킨 뒤 환자에게 다시 투여합니다.

출처: Cancer.gov

이것은 키메라 항원 수용체(CAR)를 지닌 T세포를 이용하는 CAR-T 치료의 일반적인 원리입니다. 모든 CAR-T 치료가 CRISPR을 사용하는 것은 아닙니다. 위 NCI 그림은 NY-ESO-1을 표적으로 하는 T세포 수용체를 지닌 실험적 T세포 치료를 보여 주며, CAR-T에 한정된 그림은 아닙니다.

비슷한 방법에서는 T림프구 대신 자연살해세포인 NK세포 같은 다른 면역세포를 사용합니다. CRISPR은 거부반응을 줄이고 종양 인식과 파괴를 강화하기 위한 변형에 쓰일 수 있습니다. 이는 연구 목표였으며 보장된 결과는 아니었습니다.

한 연구 방향은 기증자의 동종 CAR-T 또는 CAR-NK 세포를 여러 환자를 위해 대량 생산하는 것이었습니다. 안전성, 효과, 거부반응 방지는 임상적으로 평가해야 했습니다.

유전자 편집으로 암 치료를 개발하는 기업

1. CRISPR Therapeutics

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CRISPR Therapeutics (CRSP )는 이 분야의 주요 기업 중 하나였습니다. 공동설립자 에마뉘엘 샤르팡티에는 CRISPR-Cas9 방법의 개발자 중 한 명입니다.

회사의 동종 CAR-T 세포는 암을 표적으로 삼는 동시에 기증자 세포가 수혜자를 공격하는 이식편대숙주병 위험을 줄이도록 설계되었습니다. 추가 편집은 세포의 활성을 높이고 체내 생존을 늘려 더 오래 작용하도록 하는 것이 목표였습니다.

출처: CRISPR Therapeutics

원래 기사는 후보 일곱 개 중 네 개가 임상시험 단계라는 당시의 현황을 소개했습니다. 2023년 8월 회사 발표는 종양학 CAR-T 후보 CTX110, CTX112, CTX130, CTX131의 임상연구를 확인했습니다. 이는 당시 개발 프로그램에 대한 설명이며 현재 승인된 치료제 목록은 아닙니다.

회사는 Nkarta Therapeutics(NKTX)와 함께 전임상 단계의 CAR-NK 치료도 연구했습니다. 일부 부작용 위험의 감소와 고형암에 대한 효과 가능성을 살폈지만, CAR-T보다 전반적으로 임상적 우월성이 입증된 것은 아니었습니다. Ginkgo 발표에서 인용한 추정치에 따르면 고형암은 성인 암의 약 90%를 차지합니다.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

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합성생물학 기업 Ginkgo Bioworks는 2023년 4월 위스콘신 동문 연구재단(WARF)과의 협력을 발표해 고형암에 대한 새로운 GD2 표적 CAR-T 치료를 개발하기로 했습니다. 위스콘신대학교 매디슨의 Krishanu Saha와 Christian Capitini가 연구에 참여했습니다. Capitini는 최초의 FDA CAR-T 승인으로 이어진 임상시험에 참여한 한 기관의 책임연구자였으며, WARF가 첫 치료를 단독 개발한 것은 아니었습니다. 2023년 미국에서는 혈액암 치료용 CAR-T 여섯 개가 승인되어 있었고, 고형암으로의 확장은 연구 목표였습니다.

Ginkgo의 중요한 도구는 고처리량 CAR-T 선별 플랫폼이었습니다. 많은 수용체 설계를 동시에 평가할 수 있었습니다. 기사는 수십만 가지 설계를 평가해 고형암에 적합한 후보를 더 빠르고 저렴하게 찾는 가능성을 설명했습니다.

3. Editas Medicine, Inc.

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Editas Medicine은 종양학 협력 프로그램을 가진 또 다른 유전자 편집 기업이었습니다. 2023년 협력사를 통해 두 방향의 T세포 변형을 추진했습니다. 더 넓은 사업 전략은 혈색소병증과 체내 유전자 편집인 in vivo에 초점을 맞췄습니다.

출처: Editas

Bristol Myers Squibb(BMY)와의 협력은 변형된 알파-베타 T세포를 사용하는 실험적 치료를 대상으로 했으며, 환자 자신의 세포를 쓰는 자가 접근법도 포함했습니다.

Editas는 Immatics(IMTX)와도 협력해 건강한 기증자의 감마-델타 T세포를 이용하는 ACTallo 동종 면역세포 이입치료(ACT) 플랫폼을 연구했습니다. 유전자 편집은 암 인식과 파괴를 강화하는 것이 목표였습니다. ACT는 adoptive cell therapy를 뜻하며 activated의 약자가 아닙니다. 이 플랫폼을 종양의 화학적 미세환경을 바꾸는 치료로 정의하는 것은 잘못입니다. 종양 기질을 표적으로 삼는 것은 Immatics의 별도 연구 방향이었습니다.

Editas는 더 정확하고 효율적인 편집을 위해 CRISPR 계열 뉴클레아제인 AsCas12a 등을 활용했습니다. 이점은 구체적인 표적과 용도에 따라 달라집니다.

관련 기사에서는 다른 단백질인 Cas12a2를 살펴봤습니다. «CRISPR-Cas12a2란 무엇이며 왜 중요한가?». Cas12a2는 AsCas12a와 같은 뉴클레아제가 아닙니다.

4. Caribou Biosciences

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Caribou Biosciences (CRBU )는 혈액암용 CAR-T 치료를 개발했습니다. 2023년 8월 세 후보 중 CB-010과 CB-011이 임상 1상에 있었고, CB-012는 IND 신청을 준비하는 연구 단계였습니다. 또한 고형암을 대상으로 하는 전임상 CAR-NK 플랫폼이 있었습니다.

원래 기사 발행 당시에는 AbbVie와의 협력 (ABBV )도 있었으며, 동종 CAR-T 치료의 전임상 개발을 대상으로 했습니다. 개별 표적 항원은 공개하지 않았습니다. AbbVie는 2023년 9월 26일 계약 종료를 통보했고, 종료는 2023년 10월 25일 발효되었습니다.

출처: Caribou

Caribou는 RNA-DNA 혼성 가이드 분자를 사용하는 CRISPR 기술인 chRDNA도 개발했습니다. 이는 뉴클레아제를 이끄는 분자의 설계이며 혼성 유전체를 뜻하지는 않습니다.

이 기술은 유전자 편집의 주요 우려인 표적 외 변화를 줄이기 위해 설계되었습니다. 높은 특이성은 안전성과 효율을 개선할 가능성이 있습니다. 다만 위험이나 투여량의 감소는 각 치료에서 입증해야 하며, 플랫폼만으로 자동 보장되는 결과는 아닙니다.

5. Intellia Therapeutics, Inc.

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Intellia는 2021년 사람에게 전신 투여한 CRISPR 유전자 편집의 첫 임상자료를 TTR 단백질 감소 결과와 함께 발표했습니다. 이는 유전자 편집의 증거이며 보편적인 완치의 증거는 아니었습니다. 체내 편집은 실험실에서 면역세포를 바꾸는 방식으로 해결하기 어려운 질환에서 특히 의미가 있었습니다. 종양학에서는 주로 체외에서 변형한 동종 세포를 연구했습니다.

출처: Intellia

Intellia는 희귀질환에 초점을 맞췄습니다. 기사는 당시 후보 여덟 개 중 두 개가 초기 임상개발 단계라고 소개했습니다. 당시 종양학 현황에는 전임상 후보 하나와 임상시험계획 신청(IND)을 준비하는 연구 단계의 후보 하나가 포함되었습니다. IND는 임상연구를 시작하기 위한 신청이며 판매 승인은 아닙니다. 2023년 회사는 전임상 동종 프로그램을 추진했고, 자가 NTLA-5001 임상시험은 이미 2022년에 중단되었습니다.

Intellia의 종양학 프로그램도 흥미로웠지만, 2023년 기사는 희귀질환 포트폴리오가 시장의 주요 관심사로 남을 것이라고 전망했습니다. 이는 당시 투자 관점의 평가이며 보장된 전개는 아니었습니다.