바이오테크
CRISPR 기업들이 겸상 적혈구 빈혈을 목표로 하는 방법
심각하고 고통스러운 질병
겸상 적혈구 질환 (SCD)는 유전적 돌연변이로 인해 발생하는 혈액 질환입니다. 이 돌연변이는 혈액 적혈구의 산소 운반 단백질인 헤모글로빈을 비정상적으로 만들게 됩니다.
그 결과, 적혈구가 낫 모양으로 변형되어 혈관에 걸리기 쉬워 혈류 감소와 폐색을 일으킵니다. 이러한 폐색은 극심한 통증, 부종, 시력 문제 및 감염에 대한 민감성을 초래할 수 있습니다.
또한 정상적인 120일 대신 적혈구가 10~20일만에 사멸하여 환자에게 빈혈을 일으킵니다.
출처: Wikipedia
이 질환은 전 세계 2천만 명 이상에게 영향을 미치며, 그 중 10만 명은 미국에 있습니다.
또한 아프리카 혈통을 가진 사람들에게 불균형적으로 영향을 미치며, 흑인 또는 아프리카계 미국인 아기 13명 중 1명은 겸상 적혈구 형질을 가지고 태어나고, 365명 중 1명은 겸상 적혈구 질환을 가지고 태어납니다.
이 질환은 몸에서 생성되는 각 개별 혈액 세포에 영향을 미치기 때문에 효율적인 치료법을 개발하는 것이 오래도록 불가능했으며, 대부분의 의료는 증상의 심각성이나 결과를 완화하는 데에만 제한되었습니다.
또한 적혈구는 몸에서 지속적으로 생산되고 재활용되므로, 이상적인 치료는 몸이 기능적이고 정상적인 적혈구를 생성할 수 있는 능력을 복구하는 것이 될 것입니다.
유전자 치료의 기적
SCD를 치료하기 어렵게 만든 유전적 원인이 바로 유전자 치료, 특히 유전자 편집이라는 새로운 도구에 적합한 이유이기도 합니다. 이 돌연변이는 단 하나의 유전자에만 영향을 미치며, 대부분 경우 단일 뉴클레오티드(유전 코드의 한 글자)만을 변화시킵니다.
이는 환자의 DNA에서 그 한 글자를 수정할 수 있다면, 평생 동안 질병을 완전히 치료할 수 있다는 의미입니다.
이전 세대의 유전자 치료는 SCD를 치료할 만큼 충분히 정밀하지 못했습니다. 그러나 CRISPR 기술의 등장으로, 한 뉴클레오티드씩 정확히 목표하고 편집할 수 있게 되면서 이는 곧 가능해질 수 있습니다.
많은 기업들이 이 기술에 매진하고 있으며, SCD가 그들의 주요 초점입니다.
SCD 치료를 위해 작업 중인 유전자 편집 기업
1. CRISPR Therapeutics
(CRSP
)
(CRSP )
CRISPR Therapeutics는 CRISPR Cas9 공동 발견자이자 2020년 노벨상 수상자인 Emmanuel Charpentier에 의해 설립되었습니다. 이 회사는 CRISPR Cas9 시스템을 인간 의학에 적용하는 데 중점을 두고 있습니다.
출처: CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics는 대형 바이오테크 기업 Vertex와 긴밀히 협력하여 혈액 질환(베타 지중해 빈혈 및 SCD) 치료제와 제1형 당뇨병에 대한 잠재적 치료법을 개발하고 있습니다.
베타 지중해 빈혈과 SCD를 모두 치료하기 위해, CRISPR Therapeutics는 결핍된 헤모글로빈을 태아 헤모글로빈(HbF)으로 교체하려 하고 있습니다. HbF는 출생 전 모든 사람에게 자연적으로 존재하며 성인 헤모글로빈보다 산소 친화도가 높습니다.
이 치료법은 두 경우 모두에 적용될 수 있습니다. SCD 환자는 잘못된 유형의 헤모글로빈을 가지고 있고, 베타 지중해 빈혈 환자는 충분한 헤모글로빈이 부족하기 때문입니다. 충분한 HbF를 추가하면 두 문제를 모두 해결할 수 있습니다.
혈액 세포를 생산하는 줄기세포는 체외(체외, 실험실)에서 유전적으로 변형된 후 “Exa-cel”이라는 브랜드명으로 환자 몸에 다시 주입됩니다.
Exa-cel 임상 시험에서 44명의 베타 지중해 빈혈 환자 중 42명은 혈액 수혈을 중단했으며, 나머지 2명은 수혈량이 각각 75%와 89% 감소했습니다. 31명의 SCD 환자 모두는 고통스러운 혈관 폐색 위기(VOC)에서 자유로웠으며, 이는 SCD의 가장 특징적이고 쇠약하게 만드는 증상 중 하나입니다. 임상 시험 및 결과에 대한 자세한 내용은 CRISPR Therapeutics의 전용 프레젠테이션에서 확인할 수 있습니다.
신규 치료제 상용화를 위한 허가 신청서인 마케팅 허가 신청(MAA)은 이미 Exa-cel에 대해 제출되었으며, 이를 통해 CRISPR Therapeutics는 베타 지중해 빈혈 및 SCD 분야에서 가장 진보된 유전자 치료제 기업이 되었습니다.
2. Editas Medicine, Inc.
(EDIT
)
(EDIT )
Editas는 다른 CRISPR-Cas9 발견자인 Jennifer Doudna에 의해 설립되었습니다. Jennifer Doudna가 설립한 모든 기업에 대한 개요는 해당 기사 “주목해야 할 Jennifer Doudna 기업들”에서 확인할 수 있습니다.
Editas는 처음에 Cas9을 사용했지만 현재는 자체 개발한 Cas12 변형인 AsCas12a에 집중하고 있습니다.
Cas12a의 고유한 특성에 대해서는 전용 기사 “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”에서 자세히 확인할 수 있습니다.
간단히 요약하면, Cas12a의 독특함은 다음과 같습니다:
- Cas9으로 해결하기 어려운 문제들을 Cas12a로 해결할 수 있다
- Cas9보다 유전자 편집이 일어날 확률이 더 높다
- Cas12a를 사용하면 한 번에 둘 이상의 유전자를 수정할 수 있다
출처: Editas
또한 이를 통해 Editas는 AsCas12a에 대한 독점 라이선스를 확보했으며, SCD 치료제를 상용화하기 위해 CRISPR Cas9에 대한 상업적 라이선스가 필요하지 않습니다.
Editas는 겸상 적혈구 질환(SCD) 및 베타 지중해 빈혈에 강력히 집중하고 있으며, 1/2상 임상 시험에 40명의 환자가 참여하고 있습니다. 첫 결과는 2023년 말에 예상됩니다. 임상 시험 설계와 초기 결과에 대한 자세한 내용은 전용 프레젠테이션에서 임상 시험 설계와 초기 결과에서 확인할 수 있습니다.
2023년 10월, Editas는 FDA로부터 중증 SCD 치료를 위한 EDIT-301에 대해 재생 의학 고급 치료(RMAT) 지정 승인을 받았습니다. 이는 전반적으로 임상 시험 과정을 가속화할 것이며, RMAT의 목표인 생물학적 라이선스 신청(BLA)의 우선 심사를 포함합니다.
회사는 또한 지출을 줄여 현금 소모를 감소시키고, 2025년까지 운영 자금을 연장할 수 있도록 계획했습니다.
3. Beam Therapeutics Inc.
(BEAM
)
(BEAM )
이 회사는 2017년에 설립되었으며 “베이스 편집” 기술 개발에 집중하고 있습니다. 이는 기존 CRISPR-Cas9 기술보다 더 정밀한 유전자 편집을 약속하며, 하나의 유전자 내 여러 부위 또는 여러 유전자를 동시에 편집할 수 있습니다.
“많은 기존 유전자 편집 접근법은 유전체를 자르는 ‘가위’와 같습니다. 베이스 편집기는 유전체의 한 글자를 한 번에 지우고 다시 쓰는 ‘연필’과 같습니다.” – GIUSEPPE CIARAMELLA, 사장 겸 최고 과학 책임자.
Beam Therapeutics는 다른 CRISPR 기업보다 초기 단계에 있으며, 제조 시설은 2023년 말에야 가동될 예정입니다. 파이프라인 대부분은 아직 1/2상 임상 시험 단계에 진입하기 전 연구 단계에 있습니다.
이 회사는 CRISPR Therapeutics와 거의 동일한 초점을 가지고 있습니다: 혈액학(겸상 적혈구 질환), 종양학, 그리고 드문 유전 질환(당원 대사 장애 및 알파-1 항트립신 결핍증 – AATD).
2023년 10월, BEAM Therapeutics는 겸상 적혈구 질환을 위한 BEAM-101 및 ESCAPE, 알파-1 항트립신 결핍증을 위한 BEAM-302을 우선 순위에 둘 의사를 발표했습니다.
이 소식과 함께 Hepatitis-B 프로그램이 중단되고 인력 20%(약 100명) 감축이 이루어졌습니다. 비용 절감 프로그램과 함께, 이는 현재 현금 잔액으로 2026년까지 운영할 충분한 자금을 확보하게 할 것입니다.
금리 상승과 현재 환경에서 추가 자금 조달이 어려운 상황을 고려할 때, 이는 임상 시험을 2026년까지 완료할 유망한 제품을 보유한 수익 전 기업에게 신중하지만 현명한 전략으로 보입니다.
4. Precision BioSciences, Inc.
대부분의 CRISPR 치료제는 SCD(및 기타 질환)에서 “ex-vivo” 접근법을 사용합니다. 즉, 체내에서 세포를 추출해 실험실에서 변형한 뒤 환자에게 다시 주입하는 방식입니다. 이는 유전자 편집을 훨씬 쉽고 안전하게 만들지만, 재주입된 세포가 정상적으로 기능하고 환자를 치료하도록 하는 데에 전혀 다른 문제들을 동반합니다.
이론적으로는 in-vivo 치료가 다루기 쉬우며 부작용도 적을 수 있습니다. 그러나 실제로는 정확히 올바른 세포만을 편집하고 다른 세포는 건드리지 않으며, 정밀하고 예측 가능한 유전자 편집을 구현하거나, 효과를 얻기 위해 신체 내 충분히 많은 비율의 세포를 대상으로 하는 것이 어려울 수 있습니다.
그럼에도 불구하고 Precision BioSciences는 2022년에 Novartis와 협력하여 in-vivo 방식으로 SCD를 치료하는 파트너십을 체결했습니다. 이 회사는 CRISPR이 아니라 조류에서 발견된 편집 효소 I-CreI를 활용한 ARCUS 시스템에 의존합니다.
이 회사는 아직 SCD 치료 가능성에 대해 매우 초기 단계에 있으며, 가장 진보된 프로그램은 Ornithine transcarbamylase 결핍증에 대한 잠재적 치료제로, Ecure와의 파트너십을 통해 진행 중입니다.
Precision Biosciences는 SCD에만 집중하고 있는 것은 아니지만, ARCUS 시스템이 임상 시험을 통해 검증되기 전에 CRISPR 치료제가 대부분의 SCD 사례를 완전히 치료할 수 있음을 입증하지 못한다면, 장기적인 유전자 치료의 미래가 될 수도 있습니다.
포기되었거나 지연된 유전자 치료
바이오테크 개발은 어려운 과제이며, 최근 SCD 치료에 유망해 보였던 일부 프로그램이 포기되었습니다.
특히, Intellia Therapeutics, Inc.(NTLA)는 파트너인 Novartis(NVS)가 2014년에 CRISPR 치료제 개발을 중단한 것을 목격했습니다. 당시 Intellia는 in-vivo 방식을 추구할 의향을 언급했지만, 그 이후로 SCD에 관해 거의 언급하지 않았습니다.
출처: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMO)와 Graphite Bio(GRPH)도 SCD 유전자 치료 프로그램을 중단했습니다. Sangamo 치료제는 아연 손가락(zinc-fingers) 유전자 편집에 의존했으며, Graphite Bio는 초기 임상 시험에서 부진한 결과를 보였습니다.
