Les thérapies à base d’ARN gagnent du terrain : quelles sont les options pour les investisseurs ?

Une nouvelle compréhension

On peut résumer le fonctionnement d’une cellule, de manière simplifiée, ainsi :

• L’ADN est le modèle/le manuel d’instructions.
• L’ARN est l’ordre réel donné.
• Les protéines sont fabriquées selon les ordres de l’ARN et sont les « machines » qui accomplissent réellement le travail nécessaire dans le corps.

Source: Ark Invest

Chacun de ces niveaux peut être modifié pour des thérapies. Cette approche ciblée est généralement appelée thérapie de précision, que nous avons récemment expliquée en détail dans l’article « Les thérapies de précision pourraient être multipliées par six, passant de 500 milliards à 3 000 milliards d’ici 2030 ».

Le lien fondamental entre ADN, ARN et protéines est connu depuis bien plus longtemps. Les deux décennies précédant cet article ont surtout vu progresser les outils pratiques et abordables permettant de concevoir des médicaments. Le premier génome humain de référence, achevé en 2003, a nécessité un vaste projet de recherche : selon une estimation historique du NHGRI, son séquençage a coûté environ un milliard de dollars. Ce n’était pas le prix courant du séquençage de chaque génome suivant. Vers 2023, les prix cités étaient de 600 à 1 000 dollars, avec l’objectif d’atteindre 100 à 200 dollars quelques années plus tard.

Un nouveau paradigme thérapeutique

La première conséquence de toutes ces nouvelles connaissances est que nous comprenons désormais la cause profonde de nombreuses maladies. Une protéine défectueuse, un gène manquant ou une hormone spécifique qui ne remplit pas correctement son rôle. Au lieu de modifier aveuglément la chimie du corps en espérant le meilleur, nous savons ce qui ne va pas.

Une autre conséquence est de permettre à l’industrie pharmaceutique de dépasser l’approche classique : partir d’une anomalie identifiée dans l’organisme et chercher à la corriger de façon ciblée.

L’unicité de l’ARN

Les thérapies ciblant l’ADN peuvent traiter certaines maladies génétiques, mais l’ARN est plus polyvalent. Il combine de nombreux avantages uniques par rapport aux autres types de thérapies de précision:

• Il est entièrement « programmable », la séquence d’ARN pouvant être écrite et programmée pour un objectif spécifique, de façon similaire au code numérique.
• Les thérapies à ARN peuvent agir sur des cibles intracellulaires. Toutefois, l’ARN ne traverse pas facilement les membranes tout seul : son acheminement nécessite souvent des modifications chimiques ou un système de délivrance adapté.
• Modulable: différentes concentrations ou versions alternatives peuvent moduler les résultats thérapeutiques
• Polyvalent: l’ARN possède de nombreuses fonctions différentes dans les cellules et peut donc être utilisé de multiples façons à des fins médicales. Il existe de nombreux types d’ARN: ARNm, siARN, ARNsn, miARN, etc… (si vous souhaitez une explication très technique de tous les types d’ARN, vous pouvez lire cet article de Nature de 2022)

Croissance des thérapies à base d’ARN

Les brevets sur les technologies ARN n’ont décollé qu’en 2005 et se sont accélérés depuis. Le pipeline d’essais cliniques a mûri lentement, avec une augmentation des phases II en 2010 et des phases III en 2017.

Le nombre de thérapies à base d’ARN en cours de développement en 2022 était d’environ 600, contre à peine 200 en 2010.

Source: Ark Invest

La programmabilité de l’ARN peut accélérer le développement des médicaments et en réduire le coût. Dans son rapport de 2023, ARK Invest estimait le développement clinique moyen, échecs compris, à environ 1,25 milliard de dollars et cinq ans pour les thérapies à ARN, contre plus de deux milliards et environ dix ans pour les petites molécules et les anticorps. Ce sont des estimations comparatives, pas des coûts ou délais fixes pour chaque médicament.

Source: Ark Invest

Technologies ARN & entreprises

Vaccins à ARNm

Le vaccin à ARNm est la technologie d’ARNm la plus connue grâce à la Covid‑19. Il a également mis en évidence la puissance de cette technologie, permettant de « coder » un vaccin en seulement quelques semaines dès que le génome du virus a été séquencé.

La technologie est désormais étendue à de nombreux autres agents pathogènes au‑delà de la Covid. Elle constitue également un bon candidat pour de nombreuses maladies rares et traitements contre le cancer. Les leaders évidents sont:

1. BioNTech

BNTX Graphique du prix

2. Moderna

MRNA Graphique du prix

Nous avons détaillé l’avenir des thérapies à ARNm dans « La prochaine application de la technologie ARNm : thérapies contre le cancer ».

Interférence ARN (RNAi)

Tous les ARN ne servent pas de modèles pour produire des protéines. De petits ARN, comme les siARN, peuvent cibler d’autres ARN et réduire l’expression d’un gène ou la production d’une protéine indésirable. Ce mécanisme s’appelle l’interférence par ARN (ARNi) : il ne désigne pas une catégorie distincte de molécules d’ARN.

Onpattro et 3 autres médicaments approuvés par la FDA pour des maladies rares, commercialisés par Alnylam (ALNY), sont basés sur cette technologie.

La littérature décrit notamment les médicaments et programmes ARNi suivants, qui ont atteint la phase III. Le vutrisiran était déjà approuvé dans une indication et faisait aussi l’objet d’études pour d’autres usages :

• Fitusiran, par Sanofi (SNY), dont Genzyme fait partie
• Nedosiran, développé par Dicerna Pharmaceuticals, devenue une filiale à 100 % de Novo Nordisk en décembre 2021
• Teprasiran, par Quark Pharmaceuticals (non cotée)
• Tivanisiran, par Sylentis S.A. (non cotée)
• Vutrisiran, par Alnylam (ALNY), approuvé par la FDA en juin 2022 sous le nom Amvuttra pour la polyneuropathie de l’amylose héréditaire à transthyrétine chez l’adulte

La technologie ARNi ne fait que commencer. Des méthodes plus avancées sont en cours de développement, notamment pour permettre une activité plus précise de la molécule ARNi ou pour limiter le besoin d’un vecteur tel que les vésicules lipidiques également utilisées dans les vaccins à ARNm.

L’un des leaders dans cette direction est la société coréenne Olix Pharmaceutical (226950.KQ), qui développe des siARN asymétriques pénétrant les cellules (cp-asiRNA) et possède certains produits en phase II des essais cliniques.

Vous pouvez en savoir plus sur les thérapies ARNi dans cet article :Thérapies basées sur l’ARNi et nouvelles technologies de bio‑ingénierie ARN.

Épissage ARN / oligonucléotides antisens (ASOs)

L’épissage transforme un précurseur d’ARN avant son utilisation comme modèle pour fabriquer des protéines. Les oligonucléotides antisens peuvent modifier cet épissage, par exemple en favorisant l’exclusion ou l’inclusion d’un exon. Ils ne retirent pas une portion d’ADN du gène. Les médicaments suivants modulent notamment l’épissage :

• Eteplirsen, commercialisé par Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, commercialisé par Biogen(BIIB).

Cette technologie est étudiée dans des maladies neurologiques, dont Parkinson et Huntington. Roche a arrêté en 2021 l’administration du tominersen dans GENERATION HD1 ; Wave Life Sciences a mis fin séparément à deux programmes de première génération contre Huntington. Ces décisions concernaient ces programmes précis, et non l’ensemble du domaine de recherche.

micro-ARN (miARN) & antisens‑ARN (asARN)

Les microARN et les ARN antisens naturels ne codent généralement pas de protéines. Ils peuvent réguler l’expression des gènes en influençant la maturation, la stabilité ou la traduction d’autres ARN. Leurs mécanismes ne sont pas tous identiques à l’ARNi.

Les miARN et les ARN antisens interviennent dans plusieurs maladies. Des traitements ciblant ces mécanismes sont étudiés pour rétablir une régulation perturbée.

• Regulus(RGLS), la société, a été initialement créée comme une co‑entreprise entre le leader de l’ARNi Alnylam (ALNY) et Ionis Pharmaceuticals (IONS). Cela a été fait afin que Regulus puisse exploiter et combiner les licences exclusives de brevets des deux sociétés. Elle possède un médicament en phase I pour les maladies rénales.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) est un acteur majeur du développement de thérapies antisens. Dans le panorama décrit, elle disposait de trois médicaments commercialisés et d’un vaste portefeuille de candidats, dont neuf en phase III. Les chiffres suivants concernent l’ensemble de ce portefeuille, pas seulement les neuf candidats en phase III :
  • 12 thérapies neurologiques.
  • 8 thérapies cardiovasculaires.
  • 3 thérapies pour maladies rares.
  • 8 autres maladies (hépatite B, maladies rénales, etc.)