Les thérapies à base d’ARN gagnent du terrain : quelles sont les options pour les investisseurs ?

Une nouvelle compréhension

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• L’ADN est le modèle/le manuel d’instructions.
• L’ARN est l’ordre réel donné.
• Les protéines sont fabriquées selon les ordres de l’ARN et sont les « machines » qui accomplissent réellement le travail nécessaire dans le corps.

Source: Ark Invest

Chacun de ces niveaux peut être modifié pour des thérapies. Cette approche ciblée est généralement appelée thérapie de précision, que nous avons récemment expliquée en détail dans l’article « Les thérapies de précision pourraient multiplier par 6, passant de 500 milliards à 3 trillions d’ici 2030 ».

Ce n’est que très récemment, il y a moins de 20 ans, que les scientifiques ont réellement commencé à comprendre comment ces trois niveaux de « codage » fonctionnaient dans notre corps. Et encore moins pour disposer d’outils pratiques et de méthodes suffisamment bon marché pour concevoir des médicaments avec eux. En 2003, le séquençage d’un génome humain coûtait 1 milliard de dollars. Aujourd’hui, il se situe entre 600 $ et 1 000 $. L’objectif est d’atteindre un prix de 100 $ à 200 $ d’ici quelques années.

Un nouveau paradigme thérapeutique

La première conséquence de toutes ces nouvelles connaissances est que nous comprenons désormais la cause profonde de nombreuses maladies. Une protéine défectueuse, un gène manquant ou une hormone spécifique qui ne remplit pas correctement son rôle. Au lieu de modifier aveuglément la chimie du corps en espérant le meilleur, nous savons ce qui ne va pas.

La deuxième conséquence permet à l’industrie pharmaceutique de se tourner vers l’approche classique. Elle peut désormais commencer par identifier ce qui ne va pas dans le corps et viser à le corriger.

L’unicité de l’ARN

DNA peut résoudre les maladies génétiques, mais l’ARN est plus polyvalent. Il combine de nombreux avantages uniques par rapport aux autres types de thérapies de précision:

• Il est entièrement « programmable », la séquence d’ARN pouvant être écrite et programmée pour un objectif spécifique, de façon similaire au code numérique.
• Capable d’entrer facilement dans des cibles comme l’intérieur des cellules, surtout comparé aux protéines qui sont bloquées par les membranes cellulaires.
• Modulable: différentes concentrations ou versions alternatives peuvent moduler les résultats thérapeutiques
• Polyvalent: l’ARN possède de nombreuses fonctions différentes dans les cellules et peut donc être utilisé de multiples façons à des fins médicales. Il existe de nombreux types d’ARN: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, etc… (si vous souhaitez une explication très technique de tous les types d’ARN, vous pouvez lire cet article de Nature de 2022)

Croissance des thérapies à base d’ARN

Les brevets sur les technologies ARN n’ont décollé qu’en 2005 et se sont accélérés depuis. Le pipeline d’essais cliniques a mûri lentement, avec une augmentation des phases II en 2010 et des phases III en 2017.

Le nombre de thérapies à base d’ARN en cours de développement en 2022 était d’environ 600, contre à peine 200 en 2010.

Source: Ark Invest

L’aspect « programmable » de l’ARN le rend beaucoup plus prévisible et facile à comprendre. Il permet un cycle de développement beaucoup plus rapide, réduisant les coûts de mise au point des médicaments. Les thérapies à base d’ARN coûtent en moyenne 1,25 milliard de dollars à développer et seulement 5 ans, contre plus de 2 milliards de dollars et 10 ans pour les médicaments chimiques et les anticorps.

Source: Ark Invest

Technologies ARN & entreprises

Vaccins à ARNm

Le vaccin à ARNm est la technologie d’ARNm la plus connue grâce à la Covid‑19. Il a également mis en évidence la puissance de cette technologie, permettant de « coder » un vaccin en seulement quelques semaines dès que le génome du virus a été séquencé.

La technologie est désormais étendue à de nombreux autres agents pathogènes au‑delà de la Covid. Elle constitue également un bon candidat pour de nombreuses maladies rares et traitements contre le cancer. Les leaders évidents sont:

1. BioNTech

BNTX Graphique du prix

2. Moderna

MRNA Graphique du prix

Nous avons détaillé l’avenir des thérapies à ARNm dans « La prochaine application de la technologie ARNm : thérapies contre le cancer ».

Interférence ARN (RNAi)

Tous les ARN ne sont pas utilisés pour produire des protéines. Certains ARN sont créés pour interagir avec d’autres molécules d’ARN et sont appelés ARN i (pour interférence ARN). Ils peuvent annuler l’activité d’un gène défectueux ou réduire la production d’une protéine indésirable.

Onpattro et 3 autres médicaments approuvés par la FDA pour des maladies rares, commercialisés par Alnylam (ALNY), sont basés sur cette technologie.

Il existe également d’autres médicaments ARN i en cours de développement, dont 5 ont atteint la phase III des essais cliniques:

• Fitusiran, par Sanofi  (SNY) & Genzyme (privée)
• Nedosiran, par Dicerna Pharmaceuticals (privée)
• Teprasiran, par Quark Pharmaceuticals (privée)
• Tivanisiran, par Sylentis S.A. (privée)
• Vutrisiran, par Alnylam (ALNY)

La technologie ARN i ne fait que commencer. Des méthodes plus avancées sont en cours de développement, notamment pour permettre une activité plus précise de la molécule ARN i ou pour limiter le besoin d’un vecteur tel que les vésicules lipidiques également utilisées dans les vaccins à ARNm.

L’un des leaders dans cette direction est la société coréenne Olix Pharmaceutical (226950.KQ), qui développe des siARN asymétriques pénétrant les cellules (cp-asiRNA) et possède certains produits en phase II des essais cliniques.

Vous pouvez en savoir plus sur les thérapies ARN i dans cet article :Thérapies basées sur l’ARNi et nouvelles technologies de bio‑ingénierie ARN.

Épissage ARN / oligonucléotides antisens (ASOs)

Certains ARN sont modifiés avant d’être utilisés comme modèle pour la production de protéines, un processus appelé « épissage ». Cet épissage peut être utilisé pour éliminer les parties défectueuses d’un gène dans certaines maladies génétiques. Par exemple, les médicaments suivants utilisent cette technologie:

• Eteplirsen, commercialisé par Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, commercialisé par Biogen(BIIB).

Cette technologie est particulièrement prometteuse pour les troubles neurologiques et pourrait avoir le potentiel de traiter la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington, bien qu’un programme de recherche sur la maladie de Huntington mené par Roche et Wave Therapeutics ait été arrêté en 2021.

micro-ARN (miARN) & antisens‑ARN (asARN)

Le micro‑ARN et l’antisens‑ARN sont des ARN naturellement présents qui ne codent pour aucun gène. Au contraire, ils régulent l’activité de l’ARNm standard d’une manière assez similaire à l’ARNi.

Il a été découvert que les miARN et les asARN sont impliqués dans de multiples maladies. Un traitement pourrait rétablir l’équilibre

• Regulus(RGLS), la société, a été initialement créée comme une co‑entreprise entre le leader de l’ARNi Alnylam (ALNY) et Ionis Pharmaceuticals (IONS). Cela a été fait afin que Regulus puisse exploiter et combiner les licences exclusives de brevets des deux sociétés. Elle possède un médicament en phase I pour les maladies rénales.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) est un leader des thérapies antisens‑ARN. Elle possède actuellement 3 médicaments commercialisés et un riche pipeline de nouveaux médicaments potentiels, dont 9 sont en phase III des essais cliniques:
  • 12 thérapies neurologiques.
  • 8 thérapies cardiovasculaires.
  • 3 thérapies pour maladies rares.
  • 8 autres maladies (hépatite B, maladies rénales, etc.)