Biologie spatiale : Nanostring contre 10x Genomics

Encore quelques nouvelles frontières en biologie

Dans les articles précédents, nous avons abordé l’essor du séquençage de nouvelle génération (NGS) et son potentiel à révolutionner la médecine. La biotechnologie et la médecine deviennent chaque jour plus précises grâce à des outils moins chers pour séquencer l’ADN, exploiter l’ARN et synthétiser des protéines. Les créateurs de ces outils ont été présentés dans « Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company ».

Il reste néanmoins certaines données manquantes. Des outils comme les séquenceurs NGS agrègent encore les données provenant de milliers voire de millions de cellules simultanément. Mais les chercheurs ont souvent besoin de déterminer ce qui se passe dans une seule cellule à la fois, avec une précision au niveau du nanomètre.

Cela devient désormais possible grâce à l’émergence d’un nouveau domaine scientifique: la biologie spatiale.

Biologie spatiale

Au lieu d’examiner le « mélange » de molécules dans un échantillon, la biologie spatiale peut déterminer où, dans un tissu ou une cellule unique, se trouve une molécule d’intérêt, comme une séquence spécifique d’ARN. Et cela peut être en 2D ou en 3D.

Cela indiquera aux chercheurs comment les cellules interagissent entre elles, comment les mécanismes de défense s’activent, comment une cellule réagit au contact d’un virus, et bien plus encore.

Cela présente également l’avantage de fournir des données beaucoup plus sensibles. Alors que les données provenant de quelques seules cellules pourraient se perdre dans un échantillon plus grand, l’approche ciblée de la biologie spatiale peut révéler les rôles clés de phénomènes localisés ou de types cellulaires rares.

Vous pouvez lire plus en détail les avantages uniques de la biologie spatiale dans cette FAQ de Nanostring.

Le potentiel d’investissement de la biologie spatiale

Dans les années 2000, le séquençage du génome a déclenché une révolution qui se traduit aujourd’hui par des thérapies géniques, l’édition de gènes, des vaccins à ARNm, etc., dans les années 2020. Cela a fait passer le cours de l’action Illumina de 16 $ lors de son introduction en bourse au début des années 2000 à 495 $ en 2021 à son pic (et reste entre 190 $ et 220 $ depuis).

En 2020, Nature Methods branded spatial transcriptomics “method of the year”.

Il est possible que les premières machines dédiées à la biologie spatiale de notre époque soient perçues comme le stade précoce d’une autre révolution qui s’imposera pleinement d’ici la fin des années 2030. Il est généralement avantageux d’être précoce avec une nouvelle technologie.

C’est également un moyen pour les startups et les innovateurs de dépasser les concurrents établis. Il peut être très difficile de battre une entreprise de 35 milliards de dollars comme Illumina sur son propre terrain, le NGS. Mais le terrain de jeu est plus équitable pour les nouvelles techniques où le grand concurrent ne détient aucun brevet clé, comme la biologie spatiale.

Certaines estimations placent le marché total adressable de la biologie spatiale à 16 milliards de dollars, la plupart des recherches en génétique et biologie moléculaire étant encore réalisées avec des technologies plus anciennes et moins puissantes.

Actuellement, les deux entreprises leaders du segment sont 10x Genomics (TXG ) et Nanostring.

Technologie 10x Genomics

L’entreprise a été fondée en 2012, parmi ses fondateurs Serge Saxonov, directeur de la R&D de la société de tests génomiques personnalisés 23andMe. La société s’est d’abord concentrée sur l’expression génique à cellule unique avant de se diversifier vers la biologie spatiale avec Visium Spatial.

10x Genomics s’est développée en combinant R&D (plus d’un milliard de dollars investis à ce jour) et acquisitions. Notamment, sa plateforme Visium a été obtenue grâce à l’acquisition de Spatial Transcriptomics en 2018.

C’est ainsi que 10x Genomics a acquis sa plateforme Xenium grâce à l’acquisition de Readcoor et Cartana en 2020.

En 2020, elle a également lancé la plateforme Chromium, mise à jour l’année suivante en Chromium X.

Grâce à l’acquisition de Tetramer Shop en 2021, 10x Genomics a également lancé BEAM en 2022.

Visium

Visium fait partie des technologies de pointe pour la biologie spatiale des tissus. Elle est actuellement utilisée par des milliers de clients et citée dans 440 publications. Au troisième trimestre 2022, 10x Genomics a vendu plus de 100 machines Visium.

Chromium

Chromium se concentre sur les données à cellule unique, à l’échelle du nanomètre. 4 150 instruments ont été vendus et représentent la majeure partie du parc de machines installé par 10x Genomics.

Xenium

Xenium est une plateforme permettant l’analyse simultanée de l’ARN et des protéines avec des données spatiales complètes et précises. C’est une capacité vraiment puissante pour les chercheurs, avec des milliers de molécules différentes étudiées en même temps. C’est probablement la direction que prendront les machines 10x Genomics à l’avenir pour toutes les analyses.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) est une nouvelle technologie qui permettrait aux chercheurs d’identifier en détail les composants du système immunitaire. Cela pourrait avoir un impact considérable sur la recherche sur l’immunité, les agents pathogènes et les nouvelles maladies comme le Covid-19.
(vous pouvez lire les détails techniques dans ce document)

Software

10x Genomics propose un ensemble complet de logiciels pour analyser les données produites par son équipement dans 5 catégories différentes et offre également des capacités cloud et des conceptions personnalisées.

Technologie et produits Nanostring

Nanostring a été lancé en 2003 pour exploiter la technologie de codage à barres moléculaires numériques inventée à l’Institut Seattle for Systems Biology.

nCounter

En 2008, elle a lancé son premier produit, nCounter.

Il s’agissait d’une avancée majeure en transcriptomique (l’étude de l’ARNm). Les méthodes précédentes et alternatives étaient soit plus lentes, soit plus complexes. Elles introduisaient également de nombreuses erreurs et produisaient des résultats de moindre qualité. Nanostring a résumé cela simplement: “Plus rapide que le NGS (Next Generation Sequencing), plus simple que le qPCR.”

GeoMx & CosMX

nCounter a permis à l’entreprise d’avancer tout en développant les étapes suivantes. En 2019, elle a lancé le GeoMx DSP, suivi du CosMx SMI.

GeoMx est conçu pour étudier l’expression de l’ARN dans des tissus entiers et peut également analyser plus de 150 protéines, soit plus de cibles que le Xenium de 10x.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) peut, quant à lui, examiner une cellule unique et ce qui s’y passe pour l’ARN et jusqu’à 64 cibles protéiques, et éventuellement jusqu’à 120 en 2024.

Les deux ont apporté un processus puissant et automatisé à la biologie spatiale. Auparavant, il fallait recourir à des méthodes moins sensibles, plus coûteuses et plus laborieuses. Dans ce segment, GeoMx est le profilage spatial leader du marché.

Ils peuvent également utiliser des échantillons de tissus FFPE, les échantillons de tissus les plus couramment produits en recherche médicale. Cela signifie que des millions d’échantillons préexistants archivés par des chercheurs du monde entier peuvent être réanalysés pour obtenir de nouvelles informations. Cette expertise provient directement de l’expérience de Nanostring dans ce domaine grâce à son produit historique nCounter.

Ainsi, Nanostring a joué un rôle essentiel dans l’explosion des publications scientifiques utilisant la biologie spatiale. Pas moins de 7 117 publications mentionnent les machines Nanostring dans divers domaines tels que la recherche sur le cancer, les maladies infectieuses (y compris le Covid-19), l’immunologie, l’agriculture ou la neurologie.

AtoMx

L’entreprise développe également un logiciel dédié pour aider les chercheurs. Elle a lancé AtoMx, une solution SaaS (Software as a Service), au quatrième trimestre 2022. Cela devrait aider les chercheurs à analyser leurs données, les partager avec leurs collègues et créer de grandes bases de données de recherche en biologie spatiale, accessibles publiquement ou en privé.

Finances et valorisations

10x Genomics

10x Genomics est de loin la plus grande des deux entreprises abordées dans cet article. Elle compte au total 1 200 employés, et sa capitalisation boursière s’élève à 5,7 milliards de dollars.

Ses revenus s’élevaient à 516 M$ au dernier trimestre, en hausse de 9 % d’une année sur l’autre. 85 % de ses revenus proviennent des consommables utilisés par les machines déjà vendues. Le résultat net était de 6 M$ au quatrième trimestre 2022, la première fois qu’elle affichait un résultat net positif depuis son introduction en bourse en 2019.
En raison d’investissements très importants en R&D et en CAPEX (-131 M$), l’entreprise affiche un flux de trésorerie disponible négatif de -165 M$. Elle dispose d’une réserve de liquidités de 429 M$. L’endettement net est de -335 M$, meilleur que les -505 M$ de 2021.
Le ratio ventes/prix de l’entreprise est de 11, ce qui n’est pas bon marché mais attendu pour une société valorisée sur son potentiel de croissance. Sa valorisation est même assez raisonnable pour une startup en croissance qui devient rentable pour la première fois. Une dilution supplémentaire des actionnaires existants est à prévoir, l’entreprise ayant besoin de davantage de liquidités d’ici 1 à 2 ans pour accélérer sa croissance et financer la R&D + le CAPEX.
Dans l’ensemble, 10x Genomics ne deviendra réellement rentable que lorsque la génomique spatiale sera couramment utilisée dans la plupart des laboratoires de recherche, au lieu d’être la technologie la plus avancée disponible, comme c’est le cas aujourd’hui. Une nouvelle étape de croissance peut être attendue à l’avenir lorsque la génomique spatiale commencera à être utilisée pour le diagnostic médical.

Nanostring

Nanostring est plus petite que 10x Genomics, avec moins de 800 employés. Sa capitalisation boursière représente également 1/13^e de celle de 10x Genomics, soit 413 M$.

Ses revenus s’élevaient à 34 M$ au quatrième trimestre 2022, avec une perte nette de 44 M$. Au cours des quatre derniers trimestres, les revenus étaient de 127 M$ et les pertes nettes de 115 M$. Les revenus étaient à peu près répartis à 50/50 entre les produits nCounter et la biologie spatiale. 80 % à 85 % des revenus proviennent des services et des consommables pour les équipements déjà vendus. Le flux de trésorerie disponible était de -31 M$ au quatrième trimestre 2022 et s’est accumulé à -239,9 M$ au cours des deux dernières années. Elle a également une dette nette de 114 M$.
La trésorerie disponible est passée de 410 M$ au premier trimestre 2021 à seulement 197 M$ au quatrième trimestre 2022. L’entreprise devra lever davantage de fonds au rythme actuel de consommation dans 12 à 18 mois.
Le ratio prix/ventes de Nanostring est relativement bas, à 3,1. Il reflète très probablement ses pertes récentes, son flux de trésorerie négatif et le besoin imminent de lever davantage de capitaux. La chute spectaculaire du cours de l’action depuis 2021 pourrait entraîner une dilution des actionnaires existants plus importante que prévue.
De la même manière que pour 10x Genomics, la voie vers la rentabilité passe par l’adoption généralisée de la biologie spatiale dans le flux de travail de la plupart des laboratoires de recherche.

Nanostring ou 10x Genomics ?

Les deux entreprises disposent d’une technologie impressionnante, offrant une compréhension révolutionnaire des analyses d’ARN et de protéomique. Il ne fait aucun doute que la biologie spatiale deviendra bientôt l’outil préféré des chercheurs en oncologie, neurologie et autres domaines où l’expression génique discrète et transitoire est la clé pour résoudre les maladies mortelles.
La situation concurrentielle des deux entreprises semble se dessiner de façon similaire à la rivalité initiale Illumina vs PacBio. Si cette analogie se confirme, le concurrent plus petit pourrait avoir du mal à suivre et à devenir rentable, car il devra égaler le budget R&D malgré des revenus totaux plus faibles. Les revenus plus élevés permettent également au concurrent plus grand d’acquérir des startups prometteuses et d’intégrer leurs technologies à ses propres machines.
Du point de vue de l’investissement, 10x Genomics semble plus sûr. Elle commence à être rentable et dispose de plus d’employés, de liquidités, de flux de trésorerie et d’un budget R&D pour poursuivre son développement.
Elle est néanmoins cotée à un prix beaucoup plus élevé que Nanostring sur la base du ratio prix/ventes. Ainsi, Nanostring est susceptible de surperformer en termes de rendement du capital investi SI elle parvient à combler l’écart de ventes totales avec 10x Genomics. Si cette condition est remplie, Nanostring peut surpasser son rival plus grand et compenser la dilution des actionnaires entrants.