Les vaccins contre la grippe peuvent être administrés dans l’incertitude – Les scientifiques cherchent à éclairer une nouvelle approche

Pourquoi le vaccin contre la grippe échoue si souvent

Certaines espèces de virus sont plus susceptibles de muter et d’évoluer rapidement que d’autres. Parmi les champions des changements rapides se trouve le virus de la grippe (influenza).

Cela signifie que la souche de grippe de chaque saison est différente de celle de l’année précédente. C’est également le principal moyen pour la grippe d’échapper à notre système immunitaire, car la nouvelle souche est probablement suffisamment différente pour ne pas être neutralisée par les anticorps conçus pour la version de l’année dernière du virus.

Source: David Hager

Les concepteurs et fabricants de vaccins sont confrontés au même problème. Ils connaissent le profil génétique et immunologique de la grippe de l’année précédente, mais ils ne peuvent que deviner le profil de l’année en cours. Étant donné que les vaccins sont une mesure préventive, ils doivent créer à l’avance un traitement pour un virus qui n’est pas encore identifié.

Ils doivent également couvrir les différentes espèces d’influenza, souvent en ajoutant autant de souches de grippe qu’il y en a dans un même vaccin, 2 pour la grippe A et 2 pour la grippe B.

Jusqu’à présent, les fabricants de vaccins ont joué à ce jeu avec des résultats mitigés. Une bonne supposition peut aboutir à un vaccin saisonnier très efficace. Une mauvaise supposition peut faire chuter l’efficacité du vaccin de façon spectaculaire. Cela conduit à la fois à de mauvais résultats sanitaires et à une faible utilisation du vaccin contre la grippe, les gens n’étant souvent pas convaincus qu’il sera suffisamment efficace pour en valoir la peine.

Comment fonctionne le vaccin contre la grippe

Les virus de la grippe contiennent un code décrivant deux protéines de surface particulières à la surface de la particule virale, par exemple H5N1. Le H correspond à l’hémagglutinine (HA), une protéine qui se lie à un récepteur sur les cellules humaines. Le N correspond à la neuraminidase, une seconde protéine qui permet à un virus nouvellement formé de s’échapper de la cellule hôte.

Ainsi, le composant « H » est responsable du ciblage des cellules humaines, et le composant « N » est essentiel pour infecter de nouvelles cellules une fois le virus répliqué. Entre les deux, l’hémagglutinine est 5 à 10 fois plus abondante que la neuraminidase. Ainsi, l’immunité naturelle et les vaccins se concentrent tous deux sur cette hémagglutinine.

Source: David Hager

L’hémagglutinine a une forme un peu semblable à une sucette, et la tête qui change rapidement est généralement la cible des vaccins. En revanche, la partie « tige » change beaucoup moins. De multiples expériences menées par des chercheurs ont prouvé que la tige ne peut pas changer beaucoup sans que la protéine perde sa fonction.

En faisant en sorte que le système immunitaire (naturel et renforcé par le vaccin) se concentre sur la tête, le virus peut s’assurer que chaque nouvelle souche saisonnière a de bonnes chances d’échapper à la mémoire du système immunitaire. Dans cette optique, des chercheurs de l’Université Duke, aux États-Unis, ont cherché une stratégie pour forcer le système immunitaire à se concentrer sur la partie tige de l’hémagglutinine.

Modifier la cible du vaccin contre la grippe

Dans une publication scientifique intitulée «Vaccination avec des mélanges d’hémagglutinine antigeniquement complexes confère une protection large contre la maladie grippale», publiée dans Science Translational Medicine, les chercheurs de Duke expliquent comment ils utilisent la mutation contre le virus de la grippe.

En utilisant des techniques modernes d’édition génétique, ils ont créé 80 000 variantes de la partie tête de l’hémagglutinine. Cela crée un mélange très diversifié de souches virales, où une configuration spécifique de la tête de la protéine serait rarement rencontrée deux fois par une cellule immunitaire.

Ainsi, en raison du niveau extrêmement élevé de variations de la partie tête, le système immunitaire a fini par l’ignorer et s’est concentré sur la partie tige, plus constante, de la protéine.

Dans des modèles animaux (souris), cela a conduit à ce que 100 % des souris évitent la maladie ou la mort suite à ce qui aurait dû être une dose létale de virus grippaux.

Cela a rendu le vaccin contenant ce mélange massif de 80 000 têtes d’hémagglutinine beaucoup plus efficace que les vaccins contre la grippe traditionnels.

Ce nouveau vaccin contre la grippe fonctionne-t-il ?

Le résultat surprenant a été que, dans de nombreux cas, le vaccin conçu pour cibler la tige améliorait également les réponses d’anticorps à la région tête de la protéine.

Cela est important car cibler la tête aide à limiter l’étape initiale de l’infection.

« Les anticorps contre la tige fonctionnent différemment,» a déclaré Heaton. « Leur mécanisme de protection n’est pas nécessairement de bloquer la première étape de l’infection.»

« Alors notre idée était : « Et si nous pouvions concevoir un vaccin qui nous donne les deux ? Et si nous pouvions obtenir de bons anticorps contre la tête tout en obtenant également des anticorps contre la tige au cas où le choix du vaccin serait erroné, ou s’il y avait une pandémie ? »

« Essentiellement, l’article dit : Oui, nous pouvons y parvenir, » – Dr. Nicholas Heaton, professeur associé de génétique moléculaire et de microbiologie à l’Université Duke.

L’étape suivante consistera à comprendre combien de variantes d’hémagglutinine sont réellement nécessaires. Les 80 000 variantes étaient davantage une preuve de concept, mais un produit final utilisable chez l’humain pourrait être plus simple.

Et bien sûr, des tests sur des cellules humaines et sur des personnes pour évaluer la sécurité et l’efficacité chez de vrais patients seront nécessaires avant toute commercialisation de cette idée.

Entreprises de vaccins contre la grippe

Alors que Novartis était autrefois un important producteur de vaccins contre la grippe, elle a vendu ses actifs vaccins contre la grippe à CSL Sequirus, une société faisant partie du groupe plus large CSL limited, aujourd’hui le plus grand fabricant de vaccins contre la grippe au monde mais également très actif dans la collecte de plasma.

Cela laisse la direction de la production et de l’innovation des vaccins contre la grippe parmi les sociétés cotées en bourse à quelques autres géants pharmaceutiques. C’est un marché très vaste, avec pas moins de 156 millions de doses prévues pour 2024 aux États‑Unis seulement et environ 760 millions à l’échelle mondiale, un chiffre qui a explosé après la pandémie de Covid.

Source: WHO

1. Sanofi

Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) est un leader sur le marché des vaccins, avec une forte présence dans le vaccin annuel contre la grippe. Elle possède notamment une longue histoire d’implication dans la recherche de vaccins contre la grippe, remontant à 1947.

Source: Sanofi

Elle est également un leader en immunologie globale, notamment grâce à Duxipent, une thérapie anti‑allergique.

Source: Sanofi Vaccines Investor Event

Les efforts de R&D de Sanofi dans le secteur reposent à la fois sur les technologies vaccinales traditionnelles et sur les vaccins à ARNm. D’ici 2025, elle prévoit de présenter au moins 5 nouveaux candidats vaccins « best‑in‑class » en phase 3 d’essais cliniques.

En conséquence, l’entreprise s’attend à ce que ses ventes de vaccins atteignent jusqu’à plus de 10 milliards de dollars d’ici 2030, principalement grâce à son leadership continu dans la grippe, ainsi qu’à la croissance dans les marchés du VRS, du pneumocoque et des nouveaux vaccins à ARNm.

Elle travaille également sur des plateformes technologiques innovantes en immunologie, comme les conjugués anticorps‑médicaments, SYNTHORIN, et l’exploitation des cellules Natural Killer (NK) du corps, ainsi que la combinaison de celles‑ci avec l’IA et la recherche génomique.

Sanofi s’étend dans des domaines où les vaccins ont tendance à sous‑performer, comme les nourrissons avec un système immunitaire immature. Elle cherche également à élargir le potentiel des vaccins, notamment en ciblant l’acné.

Le fait que Sanofi soit un leader en immunologie en général, et en vaccins en particulier, y compris les vaccins contre la grippe, en fait un bon candidat pour commercialiser la variation ultra‑haute de la séquence de la tête d’hémagglutinine. Elle pourrait également connaître une croissance solide grâce à sa stratégie de R&D axée sur l’immunologie et l’inflammation (dermatite, psoriasis, asthme, sclérose en plaques, maladies auto‑immunes, etc.).

Source: Sanofi

2. GSK

GSK est un autre poids lourd de la production vaccinale, notamment avec un vaccin méningococcique avancé 5‑en‑1 (pour la méningite) qui a généré 1,6 milliard de dollars de revenus en 2023, même s’il a été accepté pour examen aux États‑Unis uniquement en avril 2024.

GSK se concentre fortement sur les thérapies respiratoires et les vaccins, réalisant 11 milliards de livres en 2022, soit 38 % des ventes du groupe.

Source: GSK

Un autre point de données remarquable est que GSK possède le plus grand volume de brevets liés aux vecteurs de vaccins contre la grippe.

L’entreprise travaille également à élargir son offre vaccinale. Son vaccin VRS ciblant les adultes de 50 à 59 ans a été approuvé en janvier 2024 et est le premier à être disponible pour cette population. D’autres vaccins innovants sont en cours de développement, notamment pour :

• Influenza
• Singles
• Meningococcal diseases
• Pneumococcal diseases
• Hepatitis B
• Herpex simplex virus

GSK s’attend à ce que la catégorie des vaccins continue de croître à un « CAGR à un chiffre élevé ».

Le focus de GSK sur les maladies infectieuses, à travers les vaccins et les nouveaux antibiotiques, répond à un besoin pressant dans le contexte de la montée de la résistance aux antibiotiques et des nouvelles épidémies. Elle fournit également des adjuvants ou des services de fabrication aux vaccins d’autres entreprises, ce qui la place en position idéale pour bénéficier des améliorations des vaccins classiques et les produire à grande échelle.

Si la performance du vaccin saisonnier contre la grippe devait s’améliorer grâce à la conception ultra‑haute variation de la séquence de la tête d’hémagglutinine, GSK en bénéficierait probablement.

En partie grâce à une hausse des ventes d’adjuvants et de services de fabrication. Et en partie grâce à sa propre version de cette technologie, une forte présence sur les marchés des vaccins et des thérapies respiratoires étant centrale à la stratégie globale de GSK en matière d’entreprise et de R&D.