Les 5 meilleures entreprises de séquençage du génome

La révolution de la génomique et de la multiomique

Le Projet génome humain a commencé en 1990 et présenté en 2003 une séquence de référence presque complète du génome humain. Son budget initial était d’environ 3 milliards de dollars et finançait un vaste programme de recherche, pas une seule analyse génomique courante.

Vingt ans plus tard, les coûts d’un séquençage génomique courant avaient chuté à environ 600 dollars par génome. Des systèmes annonçaient aussi des coûts à partir d’environ 200 dollars dans certaines conditions. La baisse est considérable, mais le budget total du projet initial n’est pas directement comparable au coût d’une analyse de séquençage moderne.

Cette évolution a transformé les possibilités médicales de la génomique. De grandes quantités de données peuvent être recueillies et analysées pour soutenir une médecine personnalisée tenant compte des caractéristiques génétiques du patient.

L’utilisation croissante de la génomique ouvre des perspectives aux entreprises du secteur, de la nutrition et de la recherche sur le vieillissement à la détection précoce du cancer. La sélection suivante décrit les entreprises et les attentes dans le contexte de 2023.

Les techniques de séquençage contribuent aussi à plusieurs domaines de recherche :

• Métagénomique: étude du matériel génétique de micro-organismes dans des échantillons mixtes, par exemple le microbiote intestinal qui influence notre santé.
• Transcriptomique& Épigénétique: la transcriptomique étudie les ARN exprimés, tandis que l’épigénétique analyse notamment la régulation des gènes sans modification de la séquence de l’ADN. Ensemble, elles aident à comprendre l’utilisation du plan génétique, y compris dans les maladies et les troubles métaboliques.
• Agrigénomique: utilisation de la génomique pour améliorer les rendements agricoles et la productivité des animaux d’élevage.
• Études écologiques: évaluation de la santé des écosystèmes et de leur  diversité génétique.
• Biologie synthétique: création de nouveaux gènes, caractères ou organismes entiers avec un objectif précis : par exemple, des bactéries capables de dégrader le plastique ou des algues productrices de biocarburants.

Source: PacBio

Cinq entreprises du séquençage génomique et de l’analyse moléculaire / Actions

La sélection porte sur cinq entreprises cotées en 2023, actives dans le séquençage ou l’analyse moléculaire associée. Elle ne comprend pas l’entreprise privée Ultima Genomics ni la société chinoise MGI, cotée à Shanghai depuis septembre 2022. 

1. Illumina, Inc.

En 2023, Illumina comptait parmi les fournisseurs les plus importants et les mieux établis en génomique. Core Illumina avait réalisé un chiffre d’affaires annuel de 4,55 milliards de dollars en 2022 contre 2,75 milliards en 2017, soit une croissance moyenne annuelle proche de 11%. Le chiffre d’affaires consolidé du deuxième trimestre 2023 était de 1,18 milliard de dollars.

Source: Illumina

Illumina tire ses revenus des instruments de séquençage et surtout de leurs consommables. Les ventes de consommables par instrument peuvent augmenter avec son taux d’utilisation.

Illumina a livré 109 instruments NovaSeq X au deuxième trimestre 2023 et porté sa capacité de livraison disponible pour l’année à plus de 390 systèmes. Le lancement devait soutenir le séquençage à grande échelle et la multiomique, notamment les analyses de cellules individuelles et de biologie spatiale.

L’histoire d’Illumina comprend aussi la biopsie liquide, qui consiste à rechercher dans le sang du matériel lié notamment au cancer. L’entreprise a développé cette activité avant de la séparer au sein de GRAIL.

Au deuxième trimestre 2023, GRAIL signalait plus de 7 500 prestataires de santé américains prescrivant Galleri et 100 000 tests commerciaux réalisés. Dans une étude distincte utilisant sa plateforme de méthylation, le cancer a été détecté dans 92% de 428 échantillons sanguins provenant de patients atteints de six cancers hématologiques, principalement en rechute ou résistants au traitement. Ce taux concernait cette étude, pas la capacité de Galleri à prédire toutes les rechutes.

Illumina a racheté GRAIL en 2021 à une valorisation beaucoup plus élevée.

L’opération a suscité des préoccupations concurrentielles aux États-Unis et dans l’UE, car Illumina fournissait des équipements de séquençage à plusieurs concurrents de GRAIL.

La Commission européenne a imposé en 2023 une amende de 432 millions d’euros pour avoir conclu l’acquisition avant autorisation. Illumina a contesté les décisions. En octobre 2023, la société déclarait : «Illumina cédera GRAIL dans un délai d’un an si elle ne gagne pas la procédure devant le tribunal de l’UE. »

Source: Illumina

Les conditions de la séparation de GRAIL, de ses levées de capitaux et de son rachat ont aussi soulevé des questions.

L’investisseur activiste Carl Icahn a critiqué le conseil d’administration et formulé des accusations de possibles conflits d’intérêts et de préjudices pour les actionnaires. En juillet 2023, Illumina a fait état d’une enquête de la SEC sur l’acquisition de GRAIL, les déclarations et informations publiées, ainsi que la conduite et la rémunération de certains dirigeants. Accusations et enquête ne constituaient pas une constatation de culpabilité.

À l’automne 2023, le directeur général était parti, un autre administrateur avait démissionné et quatre nouveaux membres avaient été nommés. Illumina avait aussi publié une «Stewardship-Focused Update». Les soupçons et accusations de l’époque sont également examinés dans la série d’articles de Non-GAAP investing.

Selon l’instantané boursier de l’article de 2023, l’action avait perdu près de 80% depuis son sommet de juillet 2021 et retrouvé environ les cours de 2013.

Ces événements représentaient un important revers financier et de gouvernance pour une entreprise établie. Ils soulevaient des questions sur la séparation initiale comme sur le rachat de GRAIL.

Pour les investisseurs de 2023, l’évaluation portait sur les conséquences de la campagne d’Icahn, les améliorations de gouvernance et la mesure dans laquelle les risques étaient déjà intégrés au cours.

2. 10x Genomics, Inc.

10x Genomics (TXG ) développe des outils d’analyse de cellules individuelles et de biologie spatiale. Ils permettent d’étudier l’activité des gènes et d’autres caractéristiques moléculaires, en conservant l’information sur la localisation dans les tissus lors des analyses spatiales.

L’entreprise a été fondée en 2012, notamment par Serge Saxonov, qui avait auparavant dirigé la recherche et développement chez le spécialiste des tests génétiques personnels 23andMe.

10x Genomics a combiné recherche et développement internes et acquisitions. Sa présentation indiquait plus d’un milliard de dollars d’investissements cumulés en R&D. Le rachat de Spatial Transcriptomics en 2018 a contribué au développement de Visium.

Source: 10x Genomics: chronologie des acquisitions de 10x Genomics

Les rachats de ReadCoor et Cartana en 2020 ont apporté des technologies à la plateforme Xenium , ensuite développée par 10x et lancée en 2022.

La société a introduit la plateforme Chromium en 2016, puis l’a étendue avec la série Chromium X en 2021.

Après le rachat de Tetramer Shop en 2021, 10x Genomics a également introduit BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) en 2022. Ces outils étudient la reconnaissance des antigènes par les cellules immunitaires, utile aux recherches sur l’immunité et les maladies.

Le chiffre d’affaires du deuxième trimestre 2023 a progressé de 17% sur un an. Le lancement de Xenium a contribué à cette évolution, et les livraisons de systèmes Xenium ont dépassé 100 unités en août 2023.

L’entreprise a obtenu en septembre 2023 une mesure provisoire contre sa concurrente NanoString auprès de la Juridiction unifiée du brevet, ou JUB. Elle concernait les produits CosMx destinés à la détection d’ARN dans 17 États participants de l’UE, pas tous les produits NanoString dans l’ensemble de l’Union. Le litige était encore en cours.

En 2023, la biologie spatiale relevait surtout de la recherche universitaire et fondamentale. Son développement pouvait élargir son utilité clinique, sans garantir un test médical courant. Une base installée croissante pouvait aussi soutenir les ventes de consommables.

3. Oxford Nanopore Technologies plc (ONT.L)

Oxford Nanopore utilise une technique dans laquelle l’ADN ou l’ARN traversent des nanopores dans une cellule de mesure à flux. Les variations du courant électrique renseignent sur les molécules et permettent de déterminer leur séquence.Les mesures peuvent être traitées pendant l’analyse, rendant les données de séquence disponibles en temps réel.

Source: Oxford Nanopore

Un avantage est la lecture de longs fragments d’ADN, à côté d’autres longueurs disponibles. Les longues lectures et le traitement rapide peuvent aider la recherche sur le cancer, les infections et la résistance aux antibiotiques.

La détection électrique permet aussi des instruments compacts et portables. En 2023, Oxford Nanopore proposait des appareils et ensembles de démarrage à partir d’environ 1 000 dollars, en plus de systèmes plus grands. Cela facilite le travail sur le terrain et les petites expériences.

Selon la présentation de l’entreprise, le chiffre d’affaires des Life Science Research Tools (LSRT) a progressé en moyenne de 46% par an entre 2018 et 2022. Sur les douze mois au 30 juin 2023, plus de 7 300 comptes clients directs étaient actifs, avec une hausse nette supérieure à 640 sur cette période.

Source: Oxford Nanopore

Dans la perspective de 2023, la place future d’Oxford Nanopore dans un marché plus mûr du séquençage restait ouverte.

La technologie pouvait concurrencer, dans plusieurs applications, des méthodes établies de détection chimique et optique.

D’autres possibilités concernaient les systèmes portables, les petits volumes d’échantillons et les analyses nécessitant de longues lectures.

La société étudiait aussi l’analyse des protéines, de leurs modifications post-traductionnelles, de petites molécules et d’autres caractéristiques moléculaires.

4. Pacific Biosciences of California, Inc.

Créée quelques années après Illumina, PacBio est restée une entreprise de séquençage plus petite, axée notamment sur les longues lectures de haute précision.

PacBio a acquis Omniome en 2021, ajoutant la technique de lectures courtes sequencing by binding (SBB) à sa technologie existante de lectures longues. Une étape suivante a été l’acquisition d’Apton annoncée en août 2023 pour une valeur allant jusqu’à 110 millions de dollars. Apton développait le séquençage à lectures courtes à haut débit. L’accord comprenait environ 85 millions de dollars initiaux et jusqu’à 25 millions à l’atteinte d’un objectif de chiffre d’affaires.

Source: PacBio

Les systèmes Onso de PacBio ont commencé à être livrés aux clients en août 2023. L’entreprise a qualifié le lancement de «meilleur départ de l’histoire de PacBio». Onso était destiné aux lectures courtes. Revio utilisait HiFi pour les lectures longues, avec une capacité annoncée allant jusqu’à environ 1 300 génomes humains par an à 30× de couverture. Séparément, PacBio développait un système à lectures courtes à haut débit fondé sur SBB et la technologie Apton.

PacBio prévoyait que le séquençage à lectures longues croîtrait plus vite que le marché général du séquençage de nouvelle génération. Dans une comparaison présentée par l’entreprise, HiFi était décrit comme environ dix fois plus précis que l’autre méthode à lectures longues testée.

Source: PacBio

Le coût total de l’analyse dépend aussi des examens complémentaires. Dans un exemple diagnostique de la présentation de PacBio, le séquençage à lectures courtes coûtait 500 dollars, mais les analyses supplémentaires pouvaient porter le total au-delà de 1 500 dollars.

Un expert cité dans la présentation jugeait donc intéressant un génome Revio à 950 dollars pour ces applications diagnostiques. Il s’agissait d’un exemple précis, pas d’un tarif général pour tout le parcours diagnostique.

PacBio voyait des possibilités dans les longues lectures précises. La direction estimait que sa propre pénétration du marché pouvait passer entre 2022 et 2026 de moins de 5% à moins de 10% en génomique humaine et de moins de 1% à moins de 5% en oncologie.

Outre Illumina, Oxford Nanopore était un concurrent potentiel important dans les méthodes à lectures longues et la recherche médicale.

PacBio était une entreprise concurrente plus petite mais établie, pas une nouvelle start-up. Selon l’analyse de 2023, renforcer sa position dans des applications spécialisées pouvait l’aider à se distinguer de rivaux plus grands.

5. NanoString Technologies, Inc.

NanoString a été fondée en 2003 pour développer les codes-barres moléculaires numériques issus de la technologie de l’Institute for Systems Biology de Seattle.

Source: NanoString

En 2008, elle a lancé son premier produit, nCounter, destiné à l’analyse de l’expression des gènes. Le produit a soutenu le développement suivant. En 2019 est arrivé GeoMx, suivi de CosMx et de la plateforme numérique AtoMx.

GeoMx analyse l’expression de l’ARN et les cibles protéiques dans les tissus en préservant l’information spatiale. Les panels décrits en 2023 comprenaient plus de 150 protéines ; la comparaison avec Xenium dépend du type d’analyse et du panel.CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) cartographie ARN et protéines à l’échelle de la cellule dans son tissu. L’article indiquait alors 64 cibles protéiques et une extension possible à 120 en 2024.

Source: NanoString

NanoString a contribué à la croissance des publications sur l’analyse moléculaire et la biologie spatiale.Les 7 117 publications mentionnées dans l’article utilisaient la technologie NanoString dans des domaines comme le cancer, les maladies infectieuses dont la COVID-19, l’immunologie, l’agriculture et la neurologie.

En 2023, NanoString était engagée dans un important litige de brevets avec 10x Genomics.La mesure provisoire de la JUB de septembre 2023 limitait la vente de produits CosMx pour la détection d’ARN dans les pays participants de l’UE. NanoString estimait que moins de 10% du carnet de commandes d’instruments CosMx alors en attente concernait ces pays et avait fait appel. L’enjeu était important pour une entreprise aux flux de trésorerie négatifs.

L’instantané boursier de l’article de 2023 reflétait des inquiétudes sur les perspectives financières de NanoString : l’action était sous les 2 dollars, contre le sommet de 79 dollars en 2021 cité dans le texte. Le prix de l’introduction en bourse en 2013 était de 10 dollars par action.

Les investisseurs devaient alors évaluer l’objectif de rentabilité de la direction pour 2025. Il s’agissait d’une prévision. NanoString indiquait que sa consommation de trésorerie au troisième trimestre 2023 avait diminué de près de 50% par rapport au trimestre précédent.