Las próximas terapias superventas: curar los trastornos neurológicos

La medicina ha mejorado en las últimas décadas en el tratamiento de muchas enfermedades. Desde los antibióticos hasta la cirugía cardíaca o la insulina, casi cada parte del cuerpo puede repararse o curarse mejor que hace una o dos generaciones. Incluso el cáncer y las enfermedades genéticas son cada vez más tratables, y eso es antes de que la edición genética o la biología sintética hayan tenido la oportunidad de aumentar las tasas de éxito para estas también. Pero un órgano ha sido el más resistente al tratamiento, y es uno importante: el cerebro y los trastornos neurológicos.

Pese a los avances y a la mayor atención a la salud mental, muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas siguen siendo difíciles de tratar. No tener cura no equivale a carecer de tratamientos: existen terapias que alivian síntomas del Parkinson, el Alzheimer o la esclerosis múltiple y, en algunos casos, modifican la evolución de la enfermedad. La esquizofrenia y la depresión también son tratables, aunque las opciones disponibles no cubren suficientemente las necesidades de todos los pacientes.

Un mercado masivo

La descripción original citaba un mercado de neurología superior a 33.000 millones de dólares y una tasa de crecimiento anual compuesto del 3,5 %. Son estimaciones históricas. En el análisis anterior de productos del sistema nervioso central citado por el artículo, siete de los quince productos líderes correspondían a la esclerosis múltiple. Otros segmentos importantes son los antipsicóticos, los antiepilépticos y los antidepresivos.

Una población envejecida impulsa el crecimiento, pero en general, el progreso científico ha sido lento y ha limitado el crecimiento del mercado, ya que muchas enfermedades neurológicas siguen estando mal tratadas o no son tratables.

Las enfermedades de este ámbito pueden ser mortales o perjudicar gravemente el bienestar. Por eso, el mercado potencial puede superar los ingresos existentes: la falta de tratamientos suficientemente eficaces limita cuánto de esa necesidad médica se atiende comercialmente.

¿Por qué los trastornos neurológicos son tan difíciles de tratar?

La neurología es quizás uno de los campos más complejos de la biología y la bioquímica. Esto se debe a que, incluso hoy, apenas estamos comenzando a entender cómo funciona el cerebro. Así que cuando no funciona, es difícil averiguar por qué.

Sabemos, en términos generales, cómo interactúan las neuronas entre sí y qué parte del cerebro asume cada función. Sin embargo, no está claro por qué las neuronas comienzan a degenerarse, como ocurre en el Alzheimer y otros tipos de demencia.

También estamos muy lejos de comprender plenamente cómo el cerebro puede generar la conciencia a partir de señales químicas y eléctricas. Por lo tanto, enfermedades mentales como la esquizofrenia o la depresión siguen siendo difíciles de tratar.

Otra dificultad es el acceso al cerebro. La barrera hematoencefálica limita el paso de muchas sustancias de la sangre al tejido cerebral. Esto impide que algunos medicamentos potencialmente útiles alcancen adecuadamente su objetivo. Las vías invasivas de administración también pueden conllevar riesgos para los pacientes.

El cerebro posee además una capacidad de regeneración limitada. Hay indicios de formación de nuevas neuronas en la edad adulta, pero su magnitud y relevancia en humanos seguían siendo objeto de debate científico en 2023. El órgano es difícil de reparar, y un trasplante de cerebro completo no es una opción terapéutica disponible como el de corazón o hígado.

Nuevas esperanzas para nuevos fármacos

Métodos como la genómica, la transcriptómica y los enfoques multiómicos, junto con la biología 3D y espacial, aportan conocimientos sobre el funcionamiento de las neuronas y ofrecen nuevas posibles dianas farmacológicas.

Varias empresas favorecen esta estrategia.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Gráfico de precios

Esta es una empresa bastante grande, con una capitalización de mercado que oscila entre $8 mil millones y $10 mil millones entre 2018‑2022. Ya tiene 2 medicamentos aprobados, así como 2 más licenciados a AbbVie a cambio de pagos de regalías (ABBV ).

La cartera de investigación descrita en este panorama incluía:

• Siete tratamientos potenciales de neuropsiquiatría, incluida la valbenazina en fase 3 como tratamiento complementario de la esquizofrenia.
• Un programa de neuroendocrinología en fase 3: crinecerfont para la hiperplasia suprarrenal congénita.
• Cinco tratamientos potenciales de neurología, con programas de fase 3 de valbenazina para la corea asociada a Huntington y la parálisis cerebral discinética. El estudio de Huntington ya había finalizado y estaba en evaluación por la FDA en 2023.

Fuente: Neurocrine

En el período descrito, Neurocrine era rentable y generaba flujo de caja libre positivo. La relación precio/beneficio superior a 60 citada en el artículo reflejaba elevadas expectativas sobre los programas de investigación ya incorporadas a la cotización. El autor la consideraba una opción para inversores que buscaban una empresa consolidada, rentable y especializada en neurología.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Gráfico de precios

Acadia es una empresa farmacéutica de tamaño medio con una capitalización de mercado que ronda los $3 mil millones‑$5 mil millones. Ya tiene 2 medicamentos aprobados, uno para una complicación de la enfermedad de Parkinson (aprobado en 2016) y otro para el síndrome de Rett (aprobado en marzo de 2023).

El síndrome de Rett afecta sobre todo a niñas y altera el desarrollo desde la infancia; la descripción original estimaba entre 6.000 y 9.000 personas afectadas en Estados Unidos. No había un medicamento específicamente aprobado antes de DAYBUE en marzo de 2023. La cifra mencionada de 575.000 a 595.000 dólares por paciente era una estimación histórica del precio de lista anual, no el coste de una intervención única ni el importe que debía pagar directamente la familia.

Su cartera de investigación contiene:

• Un ensayo clínico de fase 3 para los síntomas de la esquizofrenia. Si se demuestra eficaz, podría interesar a hasta 700 000 pacientes en EE. UU.
• Otros tres programas estaban en fase 1.

Fuente: Acadia

Acadia registró en 2022 una pérdida neta de unos 216 millones de dólares y un flujo de caja libre negativo de unos 114 millones. Los gastos de investigación y desarrollo fueron de 361,6 millones. Los 369,1 millones correspondían a gastos de venta, generales y administrativos, no a I+D.

Aunque no se habían proporcionado previsiones de ventas para el tratamiento del síndrome de Rett, la primera aprobación para esta enfermedad podía aportar ingresos adicionales a Acadia antes de terminar 2023.

La valoración histórica describía a Acadia como una biotecnológica innovadora de menor riesgo que muchas otras, gracias a un medicamento ya aprobado y a una segunda autorización reciente. La noticia de esa nueva aprobación apenas había movido el mercado. Sus programas para la esquizofrenia ofrecían potencial, mientras que el resto de la cartera era relativamente reducido.

3. Intra-Cellular Therapies

En esta descripción, Intra-Cellular Therapies tenía un producto aprobado, CAPLYTA, para la esquizofrenia y la depresión bipolar. La FDA autorizó en diciembre de 2021 su uso contra episodios depresivos asociados al trastorno bipolar de tipo I o II. Las ventas pasaron de 81,7 millones de dólares en 2021 a 249,1 millones en 2022, aproximadamente el triple.

La comparación limitada de la competencia se refería a medicamentos para episodios depresivos tanto en el trastorno bipolar I como en el II; la quetiapina era otro fármaco de esa categoría. No significaba que solo hubiera una alternativa para todas las formas de depresión bipolar. El artículo citaba unos 11 millones de adultos con trastorno bipolar en Estados Unidos y hasta 21 millones para indicaciones más amplias del estado de ánimo que CAPLYTA podría alcanzar en el futuro.

La cartera de Intra-Cellular se centra en neuropatología, incluyendo un ensayo clínico de fase 3 para trastornos depresivos mayores y 6 ensayos más en fases 1 y 2.

Fuente: Intra-Cellular Therapies. En septiembre de 2022, la empresa tenía 630,5 millones de dólares en efectivo, equivalentes, efectivo restringido e inversiones, sin deuda financiera. La pérdida neta de 2022 fue de 256,3 millones. La promoción de CAPLYTA ante unos 58.000 médicos era una inversión en ventas futuras. El crecimiento de los ingresos apoyaba esa estrategia, pero la empresa todavía no era rentable.

Intra-Cellular Therapies crecía entonces con rapidez en un nicho comercial atractivo. Una mayor prescripción de CAPLYTA y la posible ampliación de indicaciones podían apoyar los ingresos. Si los candidatos de investigación tenían éxito, podrían aprovechar la red comercial del producto existente.

Los inversores contarán con que parte de la cartera sea aprobada y que los gastos de ventas disminuyan una vez que los fármacos de la empresa estén bien establecidos en el mercado.

4. Karuna Therapeutics

A comienzos de 2023, Karuna no tenía ningún producto aprobado ni ventas de medicamentos. Sin embargo, no carecía por completo de ingresos: declaró 10,6 millones de dólares por licencias en 2022.

El principal candidato de Karuna, KarXT, se investigaba en varios programas de fase 3 para la esquizofrenia y la psicosis asociada a Alzheimer. La empresa también tenía otros programas tempranos. Se aspiraba a una posible aprobación y lanzamiento en esquizofrenia en 2024; eran expectativas, no una autorización o fecha garantizadas.

Fuente: Karuna Pharmaceuticals

Al 31 de diciembre de 2022, Karuna disponía de unos 1.100 millones de dólares en efectivo, equivalentes e inversiones, que según su previsión de entonces permitirían financiar las operaciones hasta 2025. La oferta pública de acciones de marzo de 2023 aportó después 460 millones de dólares brutos y no formaba parte del saldo de cierre de 2022.

Al potencialmente alcanzar tanto a pacientes con Alzheimer como a pacientes con esquizofrenia, esto eleva el mercado total direccionable para el fármaco en ensayo de fase 3 a entre 10‑15 millones de personas.

Los inversores en Karuna están apostando a la aprobación de su fármaco más avanzado para 2024. La financiación para alcanzar ese hito es adecuada, pero no obtener la aprobación de la FDA probablemente tendría un efecto negativo en el precio de la acción.

Nuevas tecnologías al rescate.

Algunas biotecnológicas de neurología exploran terapias celulares para apoyar o reparar el sistema nervioso, además de desarrollar nuevos medicamentos. Administrar células no implica necesariamente sustituir directamente las neuronas.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Gráfico de precios

BrainStorm investigaba su tecnología para la esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson, Huntington y los trastornos del espectro autista, en distintas etapas de desarrollo. Su programa de ELA había completado un ensayo de fase 3 sin alcanzar significación estadística en los criterios principales o secundarios de eficacia. Después, la empresa destacó análisis exploratorios con posibles efectos en pacientes con enfermedad menos avanzada. No demostraban una acción preventiva. En 2023 se buscaba una evaluación adicional de la FDA, sin garantía de aprobación.

Fuente: Brainstorm Cell

BrainStorm utiliza la plataforma de terapia celular autóloga NurOwn®. Las células madre mesenquimales de la médula ósea del paciente se multiplican fuera del organismo y se inducen a secretar factores neurotróficos; no se convierten en neuronas. Los siete días citados correspondían, según la presentación de la empresa, al período desde la descongelación hasta la administración. El aislamiento y la expansión iniciales requerían unos doce días, con un proceso completo descrito de unos diecinueve días.

La situación financiera era ajustada. Al 31 de diciembre de 2022, BrainStorm tenía unos 3 millones de dólares en efectivo, equivalentes y depósitos bancarios a corto plazo. La pérdida neta del conjunto de 2022 fue de unos 24,3 millones. Esto indicaba la necesidad de financiación adicional, mediante acciones o deuda, para el programa de ELA y las demás investigaciones.

En general, Brainstorm parece una empresa interesante desde el punto de vista tecnológico, pero con serios riesgos financieros. Los inversores dispuestos a asumir riesgos podrían querer monitorear la situación de cerca y comprar después de una caída de la acción provocada por estas preocupaciones financieras inmediatas.

Invertir en empresas biotecnológicas de neurología

Los lectores pueden haber notado que muchas de las empresas líderes en el segmento suelen apuntar a enfermedades similares. Esto podría conducir a varios resultados posibles:

1. Uno de los próximos fármacos o tratamientos demuestra ser enormemente superior al otro, tomando la mayor parte del mercado.
2. Solo algunos candidatos procedentes de ensayos de fase 3 obtienen autorización, lo que permite a los tratamientos ya aprobados conservar una posición fuerte.
3. Se aprueban más tratamientos, dividiendo el mercado.

En cualquier caso, se espera que los ingresos totales del segmento crezcan drásticamente, ya que la mayoría de estas enfermedades están actualmente mal tratadas o no se tratan en absoluto.

Debido a que es difícil juzgar cuál resultado es el más probable, los inversores podrían querer diversificar su cartera con una combinación de fármacos aprobados y una cartera de ensayos clínicos de fase 2 y 3; de esta manera, pueden capitalizar el crecimiento general del mercado y lograr que más pacientes sean tratados de manera más eficiente, independientemente de la estructura del mercado para 2026‑2030.

Las apuestas más concentradas también son una opción de alto riesgo y alta recompensa. Enfocarse en tratamientos menos saturados y terapias más innovadoras, que probablemente se conviertan en la solución médica dominante a largo plazo, probablemente rinda más que los enfoques científicos convencionales.