Biología espacial: Nanostring vs 10x Genomics

Aún quedan nuevas fronteras en biología

En artículos anteriores, discutimos el auge de la secuenciación de próxima generación (NGS) y su potencial para revolucionar la medicina. La biotecnología y la medicina se están volviendo más precisas cada día gracias a herramientas más económicas para secuenciar ADN, utilizar ARN y sintetizar proteínas. Los creadores de estas herramientas se discutieron en “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”

Sin embargo, aún falta algunos datos. Herramientas como los secuenciadores NGS todavía agrupan los datos de miles o incluso millones de células simultáneamente. Pero los investigadores a menudo necesitan averiguar qué está sucediendo en una sola célula a la vez, con un nivel de precisión nanométrico.

Esto ahora es posible gracias a la aparición de un nuevo campo de la ciencia: la biología espacial.

Biología espacial

En lugar de observar la “mezcla” de moléculas en una muestra, la biología espacial puede determinar dónde en un tejido o en una sola célula se encuentra una molécula de interés, como una secuencia específica de ARN. Y esto puede ser en 2D o 3D.

Esto le dirá a los investigadores cómo interactúan las células entre sí, cómo se activan los mecanismos de defensa, cómo una célula reacciona al contacto con un virus, y mucho más.

Esto también tiene la ventaja de proporcionar datos mucho más sensibles. Mientras que los datos de algo que ocurre en solo unas pocas células podrían perderse en una muestra más grande, el enfoque dirigido de la biología espacial puede revelar los roles clave de fenómenos localizados o tipos celulares raros.

Puedes leer con más detalle las ventajas únicas de la biología espacial en este FAQ de Nanostring.

Fuente: Yahoo Finance

El potencial de inversión de la biología espacial

En los años 2000, la secuenciación del genoma inició una revolución que ahora se está convirtiendo en terapias génicas, edición génica, vacunas de ARNm, etc… en la década de 2020. Esto convirtió los $16 por acción de Illumina en su OPI de los 2000 en $495 por acción en 2021 en su pico (y todavía entre $190-$220 desde entonces).

En 2020, Nature Methods nombró a la transcriptómica espacial “método del año”.

Es posible que las primeras máquinas dedicadas a la biología espacial de nuestra época se vean como la etapa inicial de otra revolución que se impondrá completamente a finales de la década de 2030. Usualmente vale la pena ser temprano en una nueva tecnología.

Esto también es una forma para que startups e innovadores superen a competidores establecidos. Puede ser muy difícil vencer a una empresa de $35 mil millones como Illumina en su propio terreno como NGS. Pero el campo de juego es más equitativo para nuevas técnicas donde el competidor más grande no posee patentes clave, como la biología espacial.

Algunas estimaciones sitúan el mercado total direccionable de la biología espacial en $16 mil millones, ya que la mayor parte de la investigación genética y de biología molecular aún se realiza con tecnologías más antiguas y menos potentes.

Fuente: Nanostring

Actualmente, las 2 empresas líderes en el segmento son 10x Genomics y Nanostring.

Tecnología de 10x Genomics

La empresa se fundó en 2012, entre sus fundadores está Serge Saxonov, director de I+D de la compañía de pruebas genómicas personalizadas 23andMe. Inicialmente, la empresa se centró en la expresión génica de una sola célula antes de expandirse a la biología espacial con Visium Spatial.

10x Genomics creció usando una combinación de I+D (más de $1 mil millones invertidos en I+D hasta ahora) y adquisiciones. Notablemente, su plataforma Visium se obtuvo mediante la adquisición de Spatial Transcriptomics en 2018.

Cronología de adquisiciones de 10x Genomics

Así es también como 10x Genomics adquirió su plataforma Xenium mediante la adquisición de Readcoor y Cartana en 2020.

En 2020, también lanzó la plataforma Chromium, actualizada al año siguiente a Chromium X.

A través de la adquisición de Tetramer Shop en 2021, 10x Genomics también lanzó BEAM en 2022.

Visium

Visium está entre las tecnologías líderes para la biología espacial de tejidos. Actualmente es utilizada por miles de clientes y se menciona en 440 publicaciones. En el tercer trimestre de 2022, 10x Genomics vendió más de 100 máquinas Visium.

Chromium

Chromium se centra en datos de una sola célula, observando a escala nanométrica. Se han vendido 4 150 instrumentos y representan la mayor parte del parque de máquinas instaladas de 10x Genomics.

Xenium

Xenium es una plataforma que permite el análisis simultáneo de ARN y proteínas con datos espaciales completos y precisos. Esto es realmente poderoso para los investigadores, con miles de moléculas diferentes analizadas a la vez. Es probable que esta sea la dirección que tomarán las máquinas de 10x Genomics en el futuro para todos los análisis.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) es una nueva tecnología que permitiría a los investigadores identificar componentes del sistema inmunitario en detalle. Esto podría ser muy impactante en la investigación sobre inmunidad, patógenos y nuevas enfermedades como el Covid-19.

(puedes leer los detalles técnicos en este documento)

Software

10x Genomics ofrece un conjunto completo de software para analizar los datos producidos por su equipo en 5 categorías diferentes y también ofrece capacidad en la nube y diseños personalizados.

Tecnología y productos de Nanostring

Nanostring se lanzó en 2003 para aprovechar la tecnología de codificación molecular digital inventada en el Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Para 2008, había lanzado su primer producto, nCounter.

Esto representó un gran avance en transcriptómica (el estudio del ARNm). Los métodos previos y alternativos eran más lentos o más complejos. También introducían muchos errores y producían resultados de menor calidad. Nanostring lo resumió simplemente: “Más rápido que NGS (Next Generation Sequencing), más sencillo que qPCR.

Fuente: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter impulsó a la empresa mientras desarrollaba los siguientes pasos. En 2019, lanzó el GeoMx DSP, seguido por el CosMx SMI.

GeoMx está diseñado para estudiar la expresión de ARN en tejidos completos y también puede analizar más de 150 proteínas, más objetivos que el Xenium de 10x.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) en cambio puede observar una sola célula y lo que ocurre dentro para ARN y hasta 64 objetivos proteicos, y posiblemente hasta 120 en 2024.

Ambos aportaron un proceso potente y automatizado a la biología espacial. Antes de eso, se tenían que usar métodos menos sensibles, más costosos y más laboriosos. En este segmento, GEoMX es el perfilador espacial líder del mercado.

También pueden usar muestras de tejido FFPE, la muestra de tejido más comúnmente utilizada en la investigación médica. Esto significa que millones de muestras preexistentes archivadas por investigadores de todo el mundo pueden ser analizadas nuevamente para obtener nuevos conocimientos. Esta experiencia se deriva directamente de la experiencia de Nanostring en ese campo a través de su producto legado nCounter.

Así, Nanostring fue fundamental para la explosión de publicaciones científicas que utilizan la biología espacial. No menos de 7.117 publicaciones mencionan máquinas Nanostring de varios campos como la investigación del cáncer, enfermedades infecciosas (incluido Covid-19), inmunología, agricultura o neurología.

AtoMx

La empresa también está desarrollando software dedicado para ayudar a los investigadores. Lanzó AtoMx, una solución SaaS (Software como Servicio), en el cuarto trimestre de 2022. Esto debería ayudar a los investigadores a analizar sus datos, compartirlos con colegas y crear grandes bases de datos de investigación en biología espacial, accesibles pública o privadamente.

Finanzas y valoraciones

10x Genomics

10x Genomics es, de lejos, la empresa más grande de las 2 discutidas en este artículo. Tiene un total de 1.200 empleados, y su capitalización de mercado se sitúa en $5,7 mil millones.

Sus ingresos fueron $516 M en el último trimestre, un 9 % más año tras año. El 85 % de sus ingresos provienen de consumibles utilizados por las máquinas vendidas previamente. El ingreso neto fue $6 M en el cuarto trimestre de 2022, la primera vez que alcanzó un ingreso neto positivo desde que la empresa salió a bolsa en 2019.

Debido a muy grandes inversiones en I+D y CAPEX (-$131 M), la empresa tiene un flujo de caja libre negativo de -$165 M. Cuenta con una reserva de efectivo de $429 M. La empresa tiene una deuda neta de -$335 M, mejor que los -$505 M de 2021.

La relación ventas-precio de la empresa se sitúa en 11, lo que no es barato pero se espera para una empresa valorada por su potencial de crecimiento. Su valoración es incluso bastante razonable para una startup de crecimiento que está entrando en positivo por primera vez. Se espera una mayor dilución de los accionistas existentes, ya que la empresa necesitará más efectivo en 1‑2 años para acelerar el crecimiento y financiar I+D + CAPEX.

En general, es probable que 10x Genomics se vuelva realmente rentable solo cuando la genómica espacial se utilice comúnmente en la mayoría de los laboratorios de investigación, en lugar de ser la tecnología más avanzada disponible, como lo es hoy. Se puede esperar otro paso de crecimiento en el futuro cuando la genómica espacial comience a usarse para diagnósticos médicos.

Nanostring

Nanostring es más pequeña que 10x Genomics, con menos de 800 empleados. Su capitalización de mercado también es 1/13 de la de 10x Genomics, con $413 M.

Sus ingresos fueron $34 M en el cuarto trimestre de 2022, con una pérdida neta de $44 M. En los últimos 4 trimestres, los ingresos fueron $127 M y las pérdidas netas $115 M. Los ingresos se dividieron aproximadamente 50/50 entre los productos nCounter y de biología espacial. El 80‑85 % de los ingresos provienen de servicios y consumibles para el equipo vendido previamente. El flujo de caja libre fue -$31 M en el cuarto trimestre de 2022 y acumuló -$239,9 M en los últimos 2 años. También tiene una deuda neta de $114 M.

El efectivo disponible ha disminuido de $410 M en el primer trimestre de 2021 a solo $197 M en el cuarto trimestre de 2022. La empresa necesitará recaudar más dinero al ritmo de consumo actual en 12‑18 meses.

El ratio precio‑ventas de Nanostring es relativamente bajo, en 3,1. Probablemente refleja sus pérdidas recientes, flujo de caja negativo y la inminente necesidad de recaudar más capital pronto. La caída dramática del precio de sus acciones desde 2021 podría obligar a una dilución de los accionistas existentes mayor de lo planeado.

De manera similar a 10x Genomics, el camino hacia la rentabilidad pasa por la adopción rutinaria de la biología espacial en la mayoría de los laboratorios de investigación.

¿Nanostring o 10x Genomics?

Ambas empresas cuentan con tecnología impresionante, aportando una comprensión revolucionaria a los análisis de ARN y proteómica. No hay duda de que la biología espacial pronto se convertirá en la herramienta favorita de los investigadores en oncología, neurología y otros campos donde la expresión génica discreta y transitoria es clave para resolver enfermedades mortales.

La situación competitiva de las dos compañías parece estar configurada de manera similar a la rivalidad temprana entre Illumina y PacBio. Si esa analogía se mantiene, el competidor más pequeño podría tener dificultades para mantenerse al día y volverse rentable, ya que tendrá que igualar el presupuesto de I+D a pesar de menores ingresos totales. Los mayores ingresos también permiten al competidor más grande adquirir startups prometedoras e integrar sus tecnologías en sus propias máquinas.

Desde el punto de vista de la inversión, 10x Genomics parece más seguro. Está comenzando a ser rentable y cuenta con más empleados, efectivo disponible, flujo de caja y un presupuesto de I+D para seguir avanzando.

Sin embargo, está valorada mucho más alta que Nanostring en base al ratio precio‑ventas. Por lo tanto, es probable que Nanostring supere en términos de retorno sobre el capital invertido SI logra cerrar la brecha en ventas totales con 10x Genomics. Si se cumple esta condición, Nanostring puede superar a su rival más grande y compensar la dilución de los accionistas entrantes.