Los terapéuticos basados en ARN están ganando tracción: ¿Cuáles son las opciones para los inversores?

Una nueva comprensión

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• El ADN es la plantilla/manual de instrucciones.
• El ARN es la orden real que se da.
• Las proteínas se fabrican de acuerdo con las órdenes del ARN y son las “máquinas” que realmente realizan el trabajo necesario en el cuerpo.

Fuente: Ark Invest

Each of these levels can be modified for therapies. This focused approach is broadly called precision therapy, something we recently explained in detail in the article “Therapias de Precisión podrían multiplicarse 6 veces de 500 mil millones a 3 billones para 2030”.

Fue solo hace muy poco tiempo, hace menos de 20 años, que los científicos realmente comenzaron a entender cómo funcionan estos 3 niveles de “codificación” en nuestros cuerpos. Y aún menos para que tuvieran herramientas prácticas y métodos lo suficientemente baratos para diseñar medicamentos con ellos. En 2003, secuenciar un genoma humano costaba $1 mil millones. Hoy está entre $600‑$1,000. Y el objetivo es alcanzar un precio de $100‑$200 en unos pocos años.

Un nuevo paradigma terapéutico

La primera consecuencia de todo este nuevo conocimiento es que ahora comprendemos la causa raíz de muchas enfermedades. Una proteína defectuosa, un gen ausente o una hormona específica que no cumple su función correctamente. En lugar de modificar ciegamente la química del cuerpo y esperar lo mejor, sabemos qué está mal.

La segunda consecuencia permite que la industria farmacéutica vuelva a la aproximación clásica. Ahora puede comenzar con lo que está mal en el cuerpo y apuntar a corregirlo.

Singularidad del ARN

El ADN puede resolver enfermedades genéticas, pero el ARN es más versátil. Combina muchas ventajas únicas sobre otros tipos de terapias de precisión:

• Es completamente “programable”, ya que la secuencia de ARN puede escribirse y programarse para un propósito específico, de manera similar al código digital.
• Puede entrar fácilmente en objetivos como el interior de las células, especialmente en comparación con las proteínas que son bloqueadas por las membranas celulares.
• Modulable: diferentes concentraciones o versiones alternativas pueden modular los resultados terapéuticos
• Versátil: el ARN tiene muchas funciones diferentes en las células y, por lo tanto, puede usarse de múltiples maneras con fines médicos. Existen muchos tipos diferentes de ARN: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, etc… (si deseas una explicación muy técnica de todos los tipos de ARN, puedes leer este artículo de Nature de 2022)

Crecimiento de las terapias de ARN

RNA technologies patents only took off in 2005 and accelerated from there. The clinical trial pipeline slowly matured, with phase II becoming more numerous in 2010 and phase III in 2017.

El número de terapias de ARN en desarrollo en 2022 era casi 600, comparado con apenas 200 en 2010.

Fuente: Ark Invest

El aspecto “programable” del ARN lo hace mucho más predecible y fácil de entender. Permite un ciclo de desarrollo mucho más rápido, reduciendo los costos de desarrollo de fármacos. Las terapias de ARN cuestan en promedio $1,25 mil millones de desarrollar y solo 5 años, comparado con más de $2 mil millones y 10 años para los fármacos químicos y los anticuerpos.

Fuente: Ark Invest

Tecnologías de ARN y empresas

Vacunas de ARNm

La vacuna de ARNm es la tecnología de ARNm más conocida debido al Covid-19. También destacó la fortaleza de esta tecnología, permitiendo “codificar” una vacuna en solo unas pocas semanas tan pronto como se secuenció el genoma del virus.

La tecnología ahora se está ampliando a muchos otros patógenos más allá del Covid. También es una buena candidata para muchas enfermedades raras y tratamientos contra el cáncer. Los líderes evidentes son,

1. BioNTech

BNTX Gráfico de precios

2. Moderna

MRNA Gráfico de precios

We discussed in detail the future of mRNA therapies in “La próxima aplicación de la tecnología de ARNm: terapias contra el cáncer.”

Interferencia de ARN (RNAi)

No todo ARN se usa para producir proteínas. Algún ARN se crea para interactuar con otras moléculas de ARN y se llama RNAi (por interferencia de ARN). Puede cancelar la actividad de un gen defectuoso o reducir la producción de una proteína no deseada.

Onpattro y 3 otros fármacos aprobados por la FDA para enfermedades raras, comercializados por Alnylam (ALNY), se basan en dicha tecnología.

There are also other RNAi drugs in development, de los cuales 5 han alcanzado la fase III de ensayos clínicos:

• Fitusiran, por Sanofi  (SNY) & Genzyme (privada)
• Nedosiran por Dicerna Pharmaceuticals (privada)
• Teprasiran por Quark Pharmaceuticals (privada)
• Tivanisiran por Sylentis S.A. (privada)
• Vutrisiran por Alnylam (ALNY)

La tecnología RNAi apenas está comenzando. Se están desarrollando métodos más avanzados, notablemente para permitir una actividad más precisa de la molécula RNAi o para limitar la necesidad de un portador como las vesículas lipídicas también usadas en las vacunas de ARNm.

Uno de los líderes en esa dirección es la coreana Olix Pharmaceutical (226950.KQ), que desarrolla siRNA asimétrico penetrante de célula (cp-asiRNA) y tiene algunos productos en fase II de ensayos clínicos.

Puedes leer más sobre terapias RNAi en este artículo: Terapéuticos basados en RNAi y nuevas tecnologías de bioingeniería de ARN.

Empalme de ARN / Oligonucleótidos antisentido (ASOs)

Algún ARN se modifica antes de usarse como plantilla para la producción de proteínas, un proceso llamado “empalme”. Ese empalme puede usarse para eliminar partes defectuosas de un gen en algunas enfermedades genéticas. Por ejemplo, los siguientes fármacos utilizan esta tecnología:

• Eteplirsen, comercializado por Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, comercializado por Biogen(BIIB).

Esta tecnología es especialmente prometedora para trastornos neurológicos y podría tener potencial para tratar la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, aunque un programa de investigación para la enfermedad de Huntington por Roche y Wave Therapeutics fue detenido en 2021.

micro-ARN (miRNA) y ARN antisentido (asRNA)

El microARN y el ARN antisentido son ARN que ocurren de forma natural y que no codifican ningún gen. En su lugar, regulan la actividad del ARNm estándar de una manera bastante similar al RNAi.

Se ha descubierto que tanto el miRNA como el asRNA están involucrados en múltiples enfermedades. El tratamiento podría proporcionar un reequilibrio

• Regulus(RGLS), la empresa, se creó inicialmente como una empresa conjunta por el líder de RNAi Alnylam (ALNY) y Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Esto se hizo para que Regulus pudiera aprovechar y combinar licencias exclusivas de patentes de ambas compañías. Tiene un fármaco en fase I para enfermedad renal.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) es líder en terapias de ARN antisentido. Actualmente tiene 3 fármacos comercializados y una rica cartera de posibles nuevos fármacos, de los cuales 9 están en fase III de ensayos clínicos:
  • 12 terapias neurológicas.
  • 8 terapias cardiovasculares.
  • 3 terapias para enfermedades raras.
  • 8 otras enfermedades (Hepatitis B, enfermedades renales, etc…)