Los terapéuticos basados en ARN están ganando tracción: ¿Cuáles son las opciones para los inversores?

Una nueva comprensión

El funcionamiento de una célula puede resumirse, de forma simplificada, así:

• El ADN es la plantilla/manual de instrucciones.
• El ARN es la orden real que se da.
• Las proteínas se fabrican de acuerdo con las órdenes del ARN y son las “máquinas” que realmente realizan el trabajo necesario en el cuerpo.

Fuente: Ark Invest

Se puede intervenir en cada uno de estos niveles con fines terapéuticos. Este enfoque dirigido se conoce como terapia de precisión y lo explicamos en detalle en el artículo «Las terapias de precisión podrían multiplicarse por seis, de 500 mil millones a 3 billones para 2030».

La relación fundamental entre ADN, ARN y proteínas se conoce desde mucho antes. En las dos décadas anteriores a este artículo mejoraron sobre todo las herramientas prácticas y asequibles para desarrollar medicamentos. El primer genoma humano de referencia, terminado en 2003, requirió un gran proyecto de investigación: según una estimación histórica del NHGRI, su secuenciación costó unos mil millones de dólares. Esa no era la tarifa habitual para secuenciar cada genoma posterior. Hacia 2023 se citaban precios de 600–1.000 dólares, con el objetivo de llegar a 100–200 dólares en pocos años.

Un nuevo paradigma terapéutico

La primera consecuencia de todo este nuevo conocimiento es que ahora comprendemos la causa raíz de muchas enfermedades. Una proteína defectuosa, un gen ausente o una hormona específica que no cumple su función correctamente. En lugar de modificar ciegamente la química del cuerpo y esperar lo mejor, sabemos qué está mal.

Otra consecuencia es que la industria farmacéutica puede superar el enfoque clásico: partir de una alteración identificada en el organismo e intentar corregirla de manera dirigida.

Singularidad del ARN

Las terapias dirigidas al ADN pueden tratar ciertas enfermedades genéticas, pero el ARN es más versátil. Combina muchas ventajas únicas sobre otros tipos de terapias de precisión:

• Es completamente “programable”, ya que la secuencia de ARN puede escribirse y programarse para un propósito específico, de manera similar al código digital.
• Las terapias de ARN pueden actuar sobre objetivos dentro de las células. Sin embargo, el ARN no atraviesa fácilmente las membranas por sí solo: su llegada al destino suele requerir modificaciones químicas o sistemas de administración adecuados.
• Modulable: diferentes concentraciones o versiones alternativas pueden modular los resultados terapéuticos
• Versátil: el ARN tiene muchas funciones diferentes en las células y, por lo tanto, puede usarse de múltiples maneras con fines médicos. Existen muchos tipos diferentes de ARN: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, etc… (si deseas una explicación muy técnica de todos los tipos de ARN, puedes leer este artículo de Nature de 2022)

Crecimiento de las terapias de ARN

Según el panorama recogido por ARK Invest, las patentes sobre tecnologías de ARN despegaron a partir de 2005. La cartera de ensayos clínicos maduró gradualmente, con más estudios de fase II desde 2010 y de fase III desde 2017.

El número de terapias de ARN en desarrollo en 2022 era casi 600, comparado con apenas 200 en 2010.

Fuente: Ark Invest

La programabilidad del ARN puede acelerar el desarrollo de medicamentos y reducir sus costos. En su informe de 2023, ARK Invest estimaba el desarrollo clínico medio, incluidos los fracasos, en unos 1.250 millones de dólares y cinco años para las terapias de ARN, frente a más de 2.000 millones y unos diez años para pequeñas moléculas y anticuerpos. Son estimaciones comparativas, no costos ni plazos fijos para cada fármaco.

Fuente: Ark Invest

Tecnologías de ARN y empresas

Vacunas de ARNm

La vacuna de ARNm es la tecnología de ARNm más conocida debido al Covid-19. También destacó la fortaleza de esta tecnología, permitiendo “codificar” una vacuna en solo unas pocas semanas tan pronto como se secuenció el genoma del virus.

La tecnología ahora se está ampliando a muchos otros patógenos más allá del Covid. También es una buena candidata para muchas enfermedades raras y tratamientos contra el cáncer. Los líderes evidentes son,

1. BioNTech

BNTX Gráfico de precios

2. Moderna

MRNA Gráfico de precios

Analizamos en detalle el futuro de las terapias de ARNm en «La próxima aplicación de la tecnología de ARNm: terapias contra el cáncer».

Interferencia de ARN (RNAi)

No todo el ARN sirve de plantilla para fabricar proteínas. Pequeños ARN, como los siRNA, pueden actuar sobre otros ARN y reducir la expresión de un gen o la producción de una proteína no deseada. Este mecanismo se llama interferencia de ARN (RNAi); no designa una categoría independiente de moléculas de ARN.

Onpattro y otros tres fármacos aprobados por la FDA para enfermedades raras, comercializados por Alnylam (ALNY), se basan en dicha tecnología.

La literatura describe, entre otros, los siguientes fármacos y programas de RNAi que han llegado a la fase III de ensayos clínicos. Vutrisiran ya estaba aprobado para una indicación y también se estudiaba para otros usos:

• Fitusiran, de Sanofi (SNY), de la que forma parte Genzyme
• Nedosiran, desarrollado por Dicerna Pharmaceuticals, adquirida en su totalidad por Novo Nordisk en diciembre de 2021
• Teprasiran por Quark Pharmaceuticals (no cotizada)
• Tivanisiran por Sylentis S.A. (no cotizada)
• Vutrisiran de Alnylam (ALNY), aprobado por la FDA en junio de 2022 como Amvuttra para la polineuropatía en adultos con amiloidosis hereditaria por transtiretina

La tecnología RNAi apenas está comenzando. Se están desarrollando métodos más avanzados, notablemente para permitir una actividad más precisa de la molécula RNAi o para limitar la necesidad de un portador como las vesículas lipídicas también usadas en las vacunas de ARNm.

Uno de los líderes en esa dirección es la coreana Olix Pharmaceutical (226950.KQ), que desarrolla siRNA asimétricos capaces de penetrar en las células (cp-asiRNA) y tiene algunos productos en fase II de ensayos clínicos.

Puedes leer más sobre terapias RNAi en este artículo: Terapéuticos basados en RNAi y nuevas tecnologías de bioingeniería de ARN.

Empalme de ARN / Oligonucleótidos antisentido (ASOs)

El empalme o splicing procesa un precursor del ARN antes de usarlo como plantilla para producir proteínas. Los oligonucleótidos antisentido pueden modificar ese proceso, por ejemplo favoreciendo la exclusión o inclusión de un exón. No eliminan fragmentos del ADN del gen. Entre los fármacos que modulan el empalme están:

• Eteplirsen, comercializado por Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, comercializado por Biogen(BIIB).

Esta tecnología se investiga para trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Roche suspendió en 2021 la administración de tominersen en GENERATION HD1; Wave Life Sciences terminó por separado dos programas de primera generación para Huntington. Esos programas concretos se interrumpieron en 2021, no todo el campo de investigación.

micro-ARN (miRNA) y ARN antisentido (asRNA)

Los microARN y los ARN antisentido naturales por lo general no codifican proteínas. Pueden regular la expresión génica alterando el procesamiento, la estabilidad o la traducción de otros ARN. Sus mecanismos no son todos idénticos a la RNAi.

Tanto los miRNA como los ARN antisentido intervienen en diversas enfermedades. Se investigan tratamientos dirigidos a esos mecanismos para restablecer una regulación alterada.

• Regulus(RGLS), la empresa, se creó inicialmente como una empresa conjunta por el líder de RNAi Alnylam (ALNY) y Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Esto se hizo para que Regulus pudiera aprovechar y combinar licencias exclusivas de patentes de ambas compañías. Tiene un fármaco en fase I para enfermedad renal.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) es un importante desarrollador de terapias antisentido. En el panorama descrito contaba con tres fármacos comercializados y una amplia cartera de candidatos, incluidos nueve en fase III. Las cifras siguientes corresponden a la cartera completa, no solo a esos nueve candidatos de fase III:
  • 12 terapias neurológicas.
  • 8 terapias cardiovasculares.
  • 3 terapias para enfermedades raras.
  • 8 tratamientos para otras enfermedades (Hepatitis B, enfermedades renales, etc…)