Las neuronas PT guardan el secreto del impacto de la psilocibina en la salud mental

Los hongos no solo se tratan de visuales alucinantes y vibraciones de euforia. Estos ‘hongos mágicos’ también son conocidos por su asombrosa promesa terapéutica. Pero, ¿alguna vez te has preguntado qué hay detrás de ese impulso alucinógeno que obtienes de los hongos? 

Bueno, la estrella de este espectáculo es la psilocibina, que no está presente en todos los hongos sino solo en ciertos tipos. Este ingrediente activo es lo que aporta la ‘magia’ a los ‘hongos mágicos’, y está ganando mucha atención no solo por sus efectos alucinógenos sino también por su potencial para sanar la mente.

Un estudio realizado¹ por el Departamento de Psiquiatría de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington el verano pasado encontró que una sola dosis de psilocibina es suficiente para producir efectos terapéuticos rápidos y persistentes en humanos.

Los estudios también han encontrado que la psilocibina es eficaz en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, así como de los trastornos por consumo de tabaco y alcohol. La disminución de los síntomas clínicos ha demostrado durar hasta doce meses después de solo una a tres administraciones de psilocibina. 

Un estudio² de hace algunos años del Centro de Investigación Psicodélica y de la Conciencia, Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Escuela de Medicina Johns Hopkins, encontró que la psilocibina incluso puede aumentar la plasticidad emocional y cerebral. Los hallazgos también respaldaron la hipótesis de que los efectos negativos pueden ser un objetivo terapéutico para la psilocibina.

Mientras se conoce que la psilocibina provoca euforia, paz y despertar espiritual, sus efectos van mucho más allá de eso.

Otros efectos potenciales de este compuesto psicodélico incluyen pensamiento distorsionado, desrealización, despersonalización, mareos, somnolencia, paranoia, confusión, náuseas, alucinaciones aterradoras y, más importante, una percepción alterada del tiempo y el espacio y cambios intensos en el estado de ánimo y los sentimientos.

A pesar de esto, el uso de hongos mágicos ha aumentado tanto recreativamente como para mejorar la salud mental.

Aunque la psilocibina ha sido ampliamente adoptada y ha mostrado grandes avances prometedores, todavía no se comprende bien. Por lo tanto, investigadores y científicos están constantemente tratando de entender este compuesto psicodélico clásico así como los cambios que puede producir en la mente humana.

Con el objetivo de ayudar en esto, investigadores de la Universidad de Cornell estudiaron el psicodélico clásico. Revelaron dos mecanismos cerebrales principales que ayudan a aclarar cómo la psilocibina puede crear efectos antidepresivos de larga duración.

Han identificado neuronas específicas, neuronas PT corticales frontales, y 5-HT2A, un receptor de serotonina, como componentes esenciales que median la acción a largo plazo de la psilocibina, la plasticidad cerebral y el comportamiento relacionado con la depresión.

La clave de la acción terapéutica de la psilocibina

Se sabe que el psicodélico trata eficazmente los trastornos psiquiátricos, con ensayos clínicos que demuestran que una o dos sesiones de terapia asistida con psilocibina reducen los síntomas de depresión durante muchas semanas. 

Se ha hipotetizado que los antidepresivos funcionan formando y fortaleciendo sinapsis en la corteza prefrontal. Esto previene la disfunción sináptica en la depresión. 

En consonancia con este marco, estudios en ratones han demostrado que una sola dosis de drogas psicodélicas como la psilocibina produce un aumento en el tamaño y la densidad de las espinas dendríticas apicales, que juegan un papel crucial en la plasticidad sináptica y el procesamiento de información, en las células piramidales corticales.

Sin embargo, las neuronas son diversas, por lo que no está claro cómo las adaptaciones neuronales provocadas por psicodélicos se manifiestan en diferentes tipos de células excitatorias. 

En particular, existen dos poblaciones principales y no superpuestas de células piramidales corticales, las neuronas más comunes en la corteza cerebral. Estas incluyen neuronas intratelencémicas (IT) y neuronas del tracto piramidal (PT), cada una con propiedades celulares distintas.

Estas neuronas también participan en diferentes circuitos de largo alcance porque envían proyecciones axonales diferentes (vías formadas por las proyecciones largas y delgadas de las neuronas que transmiten impulsos eléctricos a otras neuronas) para comunicarse con distintas regiones cerebrales.

Estos tipos de células piramidales respaldan una variedad de funciones conductuales, y sus deterioros se han vinculado a trastornos neuropsiquiátricos.

En cuanto a cómo responden estas neuronas (PT e IT) a la psilocibina, los estudios existentes proporcionan señales diferentes sobre cómo deberían contribuir a la acción de los fármacos psicodélicos.

El estudio más reciente midió el impacto agudo y a largo plazo de la psilocibina en las neuronas PT e IT en la corteza frontal medial de ratones. Para investigar el impacto de la psilocibina en los tipos de células piramidales, los investigadores utilizaron electrofisiología específica de tipo celular, perturbación quimogenética y microscopía óptica in vivo.

Se ha encontrado que las neuronas PT son específicamente estimuladas por la psilocibina para aumentar los transitorios de calcio sináptico, que son breves aumentos en la concentración de iones de calcio cruciales para la plasticidad sináptica. Estos transitorios también aumentan la actividad de disparo en los animales. 

Mientras la psilocibina evoca plasticidad estructural tanto en neuronas PT como IT, el estudio encontró además que manipulaciones causales demuestran que las neuronas PT de la corteza frontal son necesarias para los efectos de la psilocibina en pruebas conductuales relacionadas con el estrés. 

Además, el estudio señaló que el receptor 5-HT2A es necesario para la remodelación estructural inducida por la psilocibina en neuronas PT. Como subtipo del receptor de serotonina, el receptor 5-HT2A está involucrado en diversas funciones fisiológicas y condiciones como la psicosis y los efectos alucinógenos. 

Esta identificación tiene el potencial de permitir que los fármacos entreguen los beneficios de alteración del estado de ánimo de la psilocibina mientras restringen el viaje alucinatorio al dirigirse a las neuronas específicas y su receptor de serotonina específico en la corteza frontal medial.

Haga clic aquí para aprender sobre celdas de combustible fúngico creadas con ayuda de impresión 3D.

El viaje neural de la psilocibina

El estudio más reciente, que fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Salud Mental y Servicios de Adicción de Connecticut, la Fundación de Investigación Fuente y el Premio One Mind–COMPASS Rising Star, fue liderado por Alex Kwan, profesor asociado de ingeniería biomédica. Se basó en un estudio previo.

The study from 2022 used optical microscopy along with other tools to uncover how psychedelics light up the brain’s neuropathways, which are the connections between neurons in the brain and nervous system.

Un año antes de esto, Kwan utilizó microscopía de dos fotones para demostrar que una sola dosis de psilocibina condujo a un aumento del 10% en el número de conexiones neuronales en el cerebro de un ratón. 

El otro estudio de Kwan de hace unos meses, a finales del año pasado, compartió ideas sobre cómo los fármacos psicodélicos, la psilocibina y la mescalina, reducen la ansiedad. El DOI psicodélico (2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina) hace esto activando el hipocampo ventral (vHPC), que está involucrado en la memoria social y la emoción, y las interneuronas de disparo rápido allí, que son conocidas por silenciar otras neuronas y constituyen entre el 10% y el 15% de las células en la región vHPC.

Por su trabajo, Kwan recibió el Premio One Mind Rising Star 2022 por Investigación en Salud Mental, y luego continuó encontrando las respuestas detrás de la creación de nuevas conexiones neuronales, qué vías se fortalecen y si estos cambios respaldan los efectos terapéuticos de la psilocibina.

Así, usando microscopía de dos fotones, trazado viral y manipulaciones optogenéticas, mapearon la respuesta neural del cerebro a los químicos psicoactivos.

En ese momento, Kwan señaló el “gran vacío en términos de comprensión” de lo que los psicodélicos hacen al cerebro a nivel de circuitos neuronales. “Hay una cadena de eventos que ocurren y que finalmente conducen a cambios conductuales agudos y de mayor duración que podrían ser útiles para el tratamiento. Pero en medio de todo eso hay una caja negra,” añadió.

En el estudio más reciente, la idea era identificar exactamente dónde crecen las conexiones neuronales en los tipos celulares. Según Kwan:

“Comenzamos a experimentar con estos tipos de células y nos preguntamos: ¿Cuáles son importantes para los efectos conductuales de la psilocibina? Si silenciamos algunas de estas neuronas, ¿la psilocibina aún podrá hacer lo suyo y ser terapéutica?” 

Para los efectos terapéuticos, la corteza frontal es importante. Mientras tanto, los efectos perceptuales subjetivos, también conocidos como “el viaje”, probablemente dependen de otra región del cerebro, por ejemplo, las vías visuales. Por lo tanto, esto podría tener importantes implicaciones para el tratamiento farmacéutico.

Como señaló Kwan, el enfoque de las compañías farmacéuticas está actualmente en desarrollar fármacos que puedan eliminar el viaje mientras proporcionan los beneficios de tratar enfermedades mentales. Según Kwan, quien lideró este proyecto:

“Pero lo que muestra este trabajo es que eso podría ser difícil, porque al final, apuntan al mismo receptor. Así que uno podría pensar en simplemente entregar el fármaco a áreas cerebrales específicas, lo que podría ser una forma mejor de hacerlo.” 

Para el estudio, los investigadores usaron microscopía de dos fotones (TPM), una técnica de imagen de fluorescencia que permite visualizar tejido vivo en gran profundidad, en ratones genéticamente modificados y dirigieron neuronas PT e IT en sus cerebros.

Mientras que silenciar las neuronas IT no cambió los efectos conductuales de la psilocibina, inactivar las neuronas PT hizo que el fármaco fuera ineficaz. Esto demostró que las neuronas PT y su vía, que va desde la corteza frontal hasta el mesencéfalo y el tronco encefálico, son cruciales para los efectos de la psilocibina.

Se encontró que el receptor 5-HT2A de este tipo celular era igualmente importante. Cuando los receptores fueron eliminados, los efectos conductuales positivos de la psilocibina también desaparecieron. El receptor desempeña un papel esencial en la experiencia de viajes alucinatorios agudos y de corta duración. 

“Esto sugiere que realmente es el mismo receptor de serotonina 2A el que también es bastante importante para los efectos conductuales a largo plazo. La diferencia está en el circuito cerebral.”

– Kwan

En general, al presentar los tipos celulares y los receptores responsables de la acción psicodélica, el estudio destaca los circuitos neuronales que pueden ser objetivos prometedores para la neuromodulación y el tratamiento de precisión.

Empresa Innovadora

Mind Medicine (MindMed) Inc.

MindMed es una compañía biofarmacéutica que desarrolla nuevos candidatos para tratar trastornos de la salud cerebral. Busca liderar tratamientos que desbloqueen nuevas oportunidades para mejorar los resultados de los pacientes al construir una cartera de candidatos de productos centrados en vías de neurotransmisores.

Con sus productos, la compañía ofrecerá mejores resultados al restaurar vías neuronales para una remisión sostenida, mejorar la experiencia del paciente mediante una administración única, reducir costos mediante detección oportuna y tratamiento temprano, y mejorar la experiencia del clínico mediante tratamientos con mejoras significativas.

En particular, la compañía se esfuerza por cumplir con el potencial terapéutico de los psicodélicos y otros compuestos novedosos para abordar el Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD), que afecta a 20 millones de adultos, el Trastorno Depresivo Mayor (MDD), que afecta a 31 millones de personas, y el Trastorno del Espectro Autista (ASD), que influye en 5,4 millones de adultos en EE. UU.

Ahora, las acciones de la compañía con capitalización de mercado de $368.55 millones se cotizan actualmente a $4.80, con una caída del 29.74% este año hasta ahora. Este desempeño bursátil decepcionante llega después de un sólido 2024, aunque los precios han estado contenidos durante más de dos años y lejos del $154 máximo MNMD que alcanzó en marzo de 2017.

El último bache para las acciones de MNMD llega mientras todo el mercado bursátil de EE. UU enfrenta turbulencias tras el anuncio de aranceles del presidente Donald Trump, lo que ha generado preocupación por una guerra comercial. 

El amplio mercado bursátil está experimentando actualmente una fuerte venta masiva con el S&P 500 bajando un 19%, el Nasdaq un 23% y el Dow Jones un 16.4% respecto a sus respectivos máximos históricos alcanzados a principios de este año.

Esta semana, Trump también dijo que pronto se anunciará el arancel “mayor” sobre las importaciones farmacéuticas.

Luego está el hecho de que, como compañía biofarmacéutica en fase clínica cuyo enfoque está en medicamentos inspirados en psicodélicos, MindMed opera en un sector altamente especulativo y volátil. En industrias como esta, el sentimiento de los inversores puede ser particularmente sensible a los resultados de ensayos clínicos, desarrollos regulatorios y cambios en el entorno económico más amplio. Con eso, el EPS (TTM) de MNMD es -1.81 y la relación P/E (TTM) es -2.71.

Esta noticia llega solo unos meses después de que la compañía anunciara su incorporación al Índice Nasdaq Biotechnology (NBI) en diciembre.

“Estamos en una fase crucial de nuestro crecimiento y la incorporación al NBI valida aún más nuestro potencial para ofrecer valor a largo plazo a los accionistas a medida que avanzamos en nuestra cartera y buscamos proporcionar innovación transformadora para las personas que viven con trastornos de la salud cerebral.”

– CEO Rob Barrow

Este logro marcó el final de un “año transformador” en el que la compañía ejecutó con éxito muchos hitos importantes. Estos incluyeron recibir una patente para la tableta orodispersable MM120 (ODT), expandir la cartera de MM120 ODT para MDD y lanzar Voyage, el estudio de fase 3 de MM120 ODT en GAD. Su estudio de fase 2b de MM120 en GAD también recibió una designación de terapia innovadora de la FDA.

La tableta orodispersable MM120 (ODT) es la forma propietaria y farmacéuticamente optimizada de LSD de MindMed, que se está explorando para sus posibles aplicaciones en muchos trastornos graves de la salud cerebral. Mientras tanto, MM402 es la forma propietaria de R(-)-MDMA de MindMed, destinada específicamente al tratamiento de los síntomas centrales del ASD.

Más recientemente, la compañía nombró a Matt Wiley como su Director Comercial. Con amplia experiencia en la introducción de terapias neurológicas, Wiley supervisará la estrategia comercial para el posible lanzamiento de su primer producto, MM120.

Esto sigue al éxito de MindMed al dosificar al primer sujeto en el estudio de fase III Panorama de una forma propietaria de LSD, MM120 ODT, para el tratamiento del GAD. El ensayo de 52 semanas tiene como objetivo inscribir a aproximadamente 250 sujetos y se llevará a cabo en EE. UU y Europa. Según el Director Médico Dan Karlin:

“MM120 ODT representa un tratamiento potencialmente transformador para las personas que viven con GAD, y si nuestro programa de desarrollo de fase III tiene éxito, podría ofrecer una opción diferenciada y atractiva para una de las necesidades no satisfechas más significativas en psiquiatría.”

En cuanto a las finanzas de la compañía, reportó tener efectivo y equivalentes de $273.7 millones al final de 2024, comparado con $99.7 millones al cierre del año anterior. MindMed realmente recaudó $250 millones mediante dos financiamientos de capital de varios nuevos inversores institucionales que extenderán su liquidez hasta 2027.

Para el cuarto trimestre de 2024, la compañía reportó un gasto de $25.4 millones en efectivo neto en actividades operativas, frente a $20.6 millones en el mismo trimestre del año anterior, mientras que para todo el año, la cantidad fue de $79.1 millones. 

Sus gastos de I+D fueron $21.8 millones para el trimestre, un aumento de $10.3 millones respecto al 4T23 debido al inicio de los ensayos de fase 3 del programa MM120, y $65.3 millones para el año completo. Los gastos de G&A en 2024, mientras tanto, disminuyeron ligeramente a $38.6 millones debido a la reducción de honorarios y gastos de servicios profesionales, los cuales fueron parcialmente compensados por actividades de precomercialización y un aumento en los gastos de compensación basada en acciones.

Conclusión

Hemos recorrido un largo camino desde los primeros días del uso de la psilocibina, que se limitaba principalmente a usos recreativos y ceremoniales tradicionales. Hoy, se investiga activamente para tratar trastornos mentales como ansiedad, depresión, adicción, consumo de sustancias, TOC, TEPT y muchos otros.

Los estudios demuestran que el potencial de la psilocibina para tratar estos problemas de salud mental ya no es una especulación sino una ciencia real. 

A pesar de mostrar un enorme potencial para tratar eficazmente estos trastornos, se conoce poco sobre cómo funciona el popular compuesto psicodélico y cómo impacta el cerebro humano.

El estudio más reciente ha intentado desentrañar los misterios de cómo funciona esta sustancia, hasta los neuronas y receptores específicos. Perspectivas como estas ayudan eficazmente a que la psilocibina se convierta en una realidad médica que promete un salto masivo para la terapia de salud mental.

El descubrimiento de que las neuronas PT y el receptor 5-HT2A juegan un papel crucial en los efectos duraderos de la psilocibina no solo aporta nueva claridad a la investigación psicodélica, sino que también allana el camino para el uso medicinal generalizado de este fármaco y un futuro de tratamientos más dirigidos y de próxima generación.