Biotechnologie
Supercharging der Gentherapie mit elektrischen Impulsen
Securities.io zu deinen bevorzugten Quellen auf Google hinzufügen
Verbesserung der Gentherapie
In Dezember 2023 hat die FDA Geschichte geschrieben, indem sie die erste Gentherapie für Menschen zur Behandlung der Sichelzellanämie genehmigte. Das war eine echte Revolution und ebnete den Weg für viel mehr Gentherapie für andere unheilbare Krankheiten.
Eine Schwierigkeit bei allen Gentherapie‑Verfahren besteht darin, genügend des gewünschten genetischen Materials in die Zielzellen zu transportieren. Das kann zu mehreren Problemen führen, von einer zu geringen Genmodifikation, die als Medikament nicht wirksam ist, über die Modifikation von nicht‑zielgerichteten Zellen bis hin zu Immunreaktionen und Nebenwirkungen durch zu konzentrierte Dosen. Und natürlich ist die Verwendung von mehr als nötig an Gen‑Editierung‑Medikamenten teuer.
Glücklicherweise haben Forscher möglicherweise einen Weg gefunden, dieses Problem zu lösen, indem sie elektrische Impulse einsetzen, um die Effizienz der Gen‑Transformation um das 40‑fache zu steigern.
Elektrizität für die Genbearbeitung
Die Nutzung von Elektrizität zur Genmodifikation ist an sich kein neues Konzept, da die Elektroporation eine sehr alte Methode ist, die zur Erzeugung von GVO verwendet wird. Allerdings führt bei dieser Methode die durch die sehr hohe Spannung verursachte Schädigung der Zellen dazu, dass sie nur für die Modifikation von Zellkulturen, Bakterien oder Pflanzen geeignet ist und nicht für das Gen in einem lebenden Tier oder Menschen.
Quelle: Thermo Fisher
Was die Forscher der University of Wisconsin–Madison entdeckt haben, ist, dass Gentherapien stattdessen mit einem kurzen elektrischen Impuls verbessert werden können. Dies wurde in Zusammenarbeit zwischen Forschern der University of Wisconsin–Madison ( Susan Hagness und John Booske und Doktorand Yizhou Yao) und Hans Sollinger, einem weltweit renommierten Transplantationschirurgen, durchgeführt.
Quelle: University of Wisconsin-Madison
Im Gegensatz zur brutalen Elektroporationsmethode sind die elektrischen Impulse sehr kurz, nur 80 Millisekunden lang. Sie ermöglichen das gezielte Anvisieren einzelner Zellen. Dank mikro‑Elektroden, die für die Dauer der Behandlung chirurgisch eingesetzt werden, könnte die Gentherapie hauptsächlich nur das Organ und die Zellen betreffen, die mit Strom behandelt werden.
„Was wir zu besprechen begannen, war die lokale, zielgerichtete Verabreichung und ob es eine Möglichkeit gibt, die DNA‑Behandlung direkt in die Leber zu bringen, ohne sie durch den gesamten Körper zu leiten und das Immunsystem zu aktivieren.
Und ob wir elektrische Impulse einsetzen können, um diesen Lieferprozess effizienter zu machen und die benötigte Dosis drastisch zu reduzieren.“ - Prof. Susan Hagness
Heilung von Diabetes mit elektrischer Gentherapie?
Viele neue Gentherapien basieren auf CRISPR, einem neuen Gen‑Editierungs‑Werkzeug, das die Modifikation bestehender Gene auf sehr kontrollierte Weise ermöglicht, häufig durch die Änderung einer einzigen Nukleotidbasis. Für die Einführung eines gesamten Gens ist jedoch häufig die Verwendung viraler Vektoren genauso gut, wenn nicht sogar besser.
Dies ist das Ziel der Forscher: das Einfügen des Gens, das für die Insulinproduktion verantwortlich ist, in menschliche Leberzellen. Auf diese Weise könnten sie die insulinproduzierende Funktion bei Patienten mit Typ‑1‑Diabetes wiederherstellen. Das würde bedeuten, dass die Leber des Patienten – anstelle seiner Bauchspeicheldrüse – das benötigte Insulin produziert.
Um zu prüfen, ob Elektrizität die genetische Transformation steigern kann, verwendeten sie ein Gen, das für ein fluoreszierendes Protein codiert. Wird die Zelle transformiert und trägt das neue Gen, erscheint sie unter einem speziellen Mikroskop fluoreszierend.
Quelle: PLOS
Bei Verwendung des viralen Vektors allein („b“) wurde nur ein kleiner Prozentsatz der Leberzellen transformiert – ein bekanntes Problem, das diese Art von Therapie medizinisch nutzlos macht.
Wird jedoch der elektrische Impuls („c“) angewendet, haben 40‑mal mehr Zellen das neue genetische Material aufgenommen.
Theoretisch könnte die Methode dann angepasst werden, um nicht ein Gen für ein fluoreszierendes Protein, sondern ein Gen für die Insulinproduktion zu übertragen.
Die nächsten Schritte
Die nächsten Schritte müssen bestätigen, ob die verbesserte Transformation in ein tatsächliches medizinisches Protokoll überführt werden kann.
Dieser Machbarkeitsnachweis wurde an kultivierten Zellen in einer Petrischale durchgeführt. Daher muss nachgewiesen werden, dass er auch in einer vollständigen Leber und in einem lebenden Tiermodell funktioniert. Ebenso muss später bewiesen werden, dass dies sicher genug ist, um an einer lebenden menschlichen Leber angewendet zu werden.
Quelle: PLOS
Ein weiterer Aspekt wird sein, zu prüfen, ob die Transformation der Leberzelle zu einer dauerhaften, stabilen und selbstregulierten Insulinproduktion führt. Nur dann kann sie ein guter Kandidat für die Heilung von Typ‑1‑Diabetes werden.
Der Einsatz unterschiedlicher Impulslängen und -intensitäten sowie Tests an anderen Organen und Zelltypen werden ebenfalls hilfreich sein, um zu verstehen, ob dies für Zellen und Organe jenseits der Leber umgesetzt werden kann.
Abschließend werden sowohl Forscher als auch Regulierungsbehörden wie die FDA verstehen wollen, wie die elektrischen Impulse funktionieren. Es ist bekannt, dass elektrische Impulse mikroskopische Lücken in einer Zellmembran öffnen können. Die verwendeten Viruspartikel sind jedoch weitaus größer als diese Lücken. Daher ist nicht klar, was genau geschieht und warum das Virus dank der elektrischen Impulse das Gen für das fluoreszierende Protein deutlich effizienter injiziert.
Interessanterweise könnte dies auch darauf hindeuten, dass ein völlig anderer Mechanismus am Werk ist, von dem die Forscher bisher nichts wussten.
Gentherapie‑Unternehmen
Die Entdeckung der Effizienz elektrischer Impulse zur Steigerung der viralen Vektor‑Gentherapie könnte diesem Bereich einen Schub verleihen. In letzter Zeit wurde er jedoch etwas von dem Erfolg der CRISPR‑basierten Therapie überschattet.
Dies lag vor allem an der geringen Transformations‑Effizienz viraler Therapien.
Wenn dieses Problem gelöst ist, könnten virenbasierte Gentherapien ein unerwartetes Comeback erleben und an vorderster Front der potenziellen Wundermittel der Gentherapie stehen.
1. Voyager Therapeutics
VYGR Preisdiagramm
Dieses Biotech‑Startup spezialisiert sich auf die Konstruktion von Adeno-Associated-Viren‑(AAV‑)Vektoren. Es entwickelt nächste‑Generation‑AAV‑Kapsiden für Gentherapien.
Eine Schlüsseltechnologie des Unternehmens ist TRACER (Tropismus-Umleitung von AAV durch zelltyp‑spezifische Expression von RNA), eine Plattform, die es ermöglicht, schnell neue AAVs mit „robuster Durchdringung der Blut‑Brain‑Barrier“ zu entdecken.
Dies verschafft Voyager einen starken Vorteil bei Gentherapien, die sich auf das Gehirn und das Nervensystem konzentrieren, da diese mit herkömmlichen Medikamenten und Gentherapien normalerweise schwer zu erreichen sind.
Gentherapie: Direkte Injektion (intraparenchymal, intrazerebroventrikulär, intrathekal, intrazisternale Magna) kann zu lückenhafter Verabreichung, unzureichender Hirnverteilung, niedrigen Transduktionseffizienzen und Sicherheitsbedenken führen.
Dieser Fokus stärkte das Unternehmensprofil, wobei Partnerschaften mit mehreren größeren Pharmaunternehmen, darunter Sangamo und Novartis, unterzeichnet wurden. Die Novartis‑Zusammenarbeit und Kapsid‑Lizenzvereinbarung betrug 1,3 Mrd. $ mit Voyager zur Entwicklung von Gentherapien für die Huntington‑Krankheit und SMA. Und die beiden Partnerschaften mit Neurocrine Biosciences (NBIX ) könnten bis zu 5,5 Mrd. $ einbringen, wenn alle Meilensteine erreicht werden.
Quelle: Voyager
Die F&E‑Pipeline des Unternehmens ist am weitesten bei der Alzheimer‑Krankheit fortgeschritten, mit weiteren Forschungsprogrammen zu ALS, Huntington‑Krankheit, Parkinson, Friedreich‑Ataxie, SMA und Prionenerkrankungen.
Quelle: Voyager
Da das Experiment zur elektrischen‑Impuls‑Gentherapie Adeno-Associated‑Virus‑Vektoren (AAV8) verwendete, ist es plausibel anzunehmen, dass die verbesserte Effizienz auch bei Voyagers proprietären AAV‑Stämmen funktionieren könnte.
Allerdings wären weitere Tests zur Sicherheit der verwendeten Mikro‑Elektroimpulse erforderlich, da die meisten potenziellen Therapien von Voyager das Nervensystem anvisieren.
2. Bluebird Bio
Gemeinsam mit CRISPR Therapeutics (CRSP ) erhielt Bluebird im Dezember 2023 die Zulassung für eine Gentherapie bei Sichelzellanämie, unter dem Handelsnamen Lyfgenia. Dieselbe Therapie ist auch für Beta‑Thalassämie zugelassen, unter dem Handelsnamen Zynteglo.
Lyfgenia nutzte kein CRISPR. Stattdessen ging es den traditionellen Weg der Gentherapie, indem ein lentiviraler Vektor (LVV), eine Virusfamilie, zur Genmodifikation eingesetzt wurde.
Hier werden die hämatopoetischen Stammzellen von SCD‑Patienten genetisch modifiziert, um ein spezielles Hämoglobin HbAT87Q zu produzieren, das ähnlich wie normales erwachsenes Hämoglobin funktioniert, jedoch aus der Gentherapie stammt und dem Patienten verabreicht wird.
Der Erfolg des Unternehmens bei der Zulassung von Lyfgenia hat sich nicht wirklich im Aktienkurs widerspiegelt. Der Erfolg des Unternehmens, drei zugelassene Gentherapien mit LVV zu erhalten, zeigt jedoch seine Expertise im Einsatz von Viren für die Gentherapie.
Es könnte sein, dass elektrische Impulse, die die Effizienz um das 40‑fache steigern und die Zielgenauigkeit der Gentherapie verbessern, der Schlüssel zur Freischaltung von LVV für viele weitere Anwendungen sind. Das Unternehmen wird nun Einnahmen aus seiner Lyfgenia‑Therapie in Höhe von 3,1 Mio. $ pro Stück erzielen und verfügt bereits über ausreichende Liquidität bis 2026. Investoren, die bereit sind, ein Risiko einzugehen, könnten daher das Vermögen des Unternehmens und eine Kursumkehr sehen.
