Next‑Gen‑Opioide vs. Meeresfungus – Die Zukunft von Analgetika neu gedacht

Opioide – Eine anhaltende Krise

In den letzten 20 Jahren stieg die Zahl der Todesfälle durch Drogenüberdosierung, einschließlich Opioiden, in den USA von unter 20.000 pro Jahr auf mehr als 100.000. Während dies hauptsächlich Männer betraf, steigen die Überdosierungen bei Frauen ebenfalls.

Quelle: NIDA

Dieser 5‑fache Anstieg ist größtenteils auf den zunehmenden Missbrauch von Opioiden zurückzuführen, der häufig mit legalen Verschreibungen von Ärzten zur Schmerzbehandlung beginnt. Im Jahr 2022 waren 81.806 Todesfälle durch Überdosierung mit Opioiden verbunden, bei insgesamt 107.941, also etwa 4/5^th der Gesamtzahl. Darin enthalten waren 14.716 Todesfälle, bei denen legale Opioide verwendet wurden.

Der Grund, warum Opioide so stark mit Todesfällen durch Überdosierung und Drogenmissbrauch im Allgemeinen verbunden sind, liegt in ihrer extremen Suchtgefahr. Von den Opiumhöhlen des viktorianischen Englands bis zur heutigen Opioidkrise hat das Medikament zahlreiche gesellschaftliche Probleme verursacht.

Und es wurde im letzten Jahrzehnt noch schlimmer, mit dem Aufkommen chemisch veränderter Opioide wie Heroin und Fentanyl, die viel süchtiger sind als das ältere Opium und Morphin. Fentanyl und seine Varianten sind besonders gefährlich. Während eine Dosis von 200 Milligramm Heroin tödlich ist, können bereits zwei Milligramm Fentanyl töten.

Quelle: Wex Pharma

Aber gleichzeitig sind Opioide, eine Medikamentenklasse einschließlich Morphin, einige der besten Schmerzmittel, die der Mensch kennt, und ein unverzichtbares Werkzeug in modernen medizinischen Behandlungen. Und wenn wir ehrlich sind, waren Opioide schon immer ein großes Geschäft, von den beiden Opiumkriegen, die das Medikament im 19^th Jahrhundert nach China brachten bis zu kürzlich vom Obersten Gerichtshof abgelehnter 6 Mrd. $‑Vergleich für den Opioid‑Verkäufer Purdue Pharma und die zugehörige Sackler‑Familie.

Ein Teil der Lösung wird ein besseres Management von Opioiden sein, von der Vermeidung unnötiger Verschreibungen bis hin zur Unterstützung von Patienten, die nach einer Opioidverschreibung von ihrer Sucht loskommen. Aber vielleicht wäre eine dauerhaftere Lösung, alternative Schmerzmittel zu finden, die nicht ein so hohes Abhängigkeitsrisiko mit sich bringen.

Next‑Gen‑Opioide

Alle Opioide wirken, indem sie an Rezeptoren auf Nervenzellen binden, die das SchmerzsSignal reduzieren. Doch dieselbe biochemische Wirkung ist auch mit der Entstehung von Sucht verbunden. Dies geht zudem mit Entzugssymptomen einher, wie Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.

Schlimmer noch, Opioide können die Atmung verlangsamen und flach machen, ein Nebeneffekt, der bei Überdosierungen tödlich werden kann.

Daher untersuchen Forscher, wie man Opioid‑Moleküle „anpassen“ kann, damit sie anders an die Nervenzell‑Rezeptoren binden, in der Hoffnung, die unerwünschten Nebenwirkungen zu reduzieren und gleichzeitig die schmerzlindernde Wirkung beizubehalten.

Ein Molekül namens C6‑Guano zeigte ein solches vielversprechendes Profil, mit gutem Schmerzlinderungspotenzial und deutlich leichteren Entzugserscheinungen sowie Atemveränderungen als herkömmliche Opioide. Allerdings konnte das Medikament die Blut‑Hirn‑Schranke nicht überwinden, wodurch es für die Behandlung echter Patienten nutzlos war.

Fentanyl‑abgeleitetes Medikament zur Lösung der Opioidkrise?

Forscher von der University of St Louis, Washington University, Stanford und der University of Florida könnten eine Lösung gefunden haben, die sie unter dem Titel “Signalmodulation vermittelt durch Liganden‑Wasser‑Interaktionen mit der Natriumstelle am μOR” veröffentlicht haben.

Etwas ironischerweise fanden die Forscher durch das Testen von 10 verschiedenen Molekülen RO76, ein fentanyl‑abgeleitetes Molekül, das ähnlich wie C6‑Guano wirkte, jedoch die Fähigkeit besitzt, die Nervenzellen zu erreichen, indem es die Blut‑Hirn‑Schranke überquert.

Da RO76 Moleküle in der Nähe des aktivierten Rezeptors einfängt, wirkt es anders als andere Opioide.

Quelle: ACS

Die resultierende Interaktion mit dem Nerv, getestet an Mäusen, zeigte dieselbe schmerzunterdrückende Wirkung wie Morphin, jedoch mit deutlich weniger Atemverlangsamung, wodurch das Medikament von Natur aus sicherer ist. Auch die Entzugseffekte wurden reduziert.

Ein letzter Vorteil ist, dass das Medikament auch oral verabreicht werden kann, mit nur leicht geringerer Schmerzlinderungswirkung, was den Weg für orale Medikamente für Menschen mit diesem Molekül eröffnet und ein entscheidender Faktor dafür sein könnte, dass es die derzeit verwendeten Opioide ersetzt.

Obwohl es noch nicht perfekt ist, könnte eine solche Verbesserung gegenüber bestehenden Opioiden ein wichtiger Schritt sein, um die Zahl der Patienten, die eine Sucht entwickeln, zu reduzieren und das Risiko von Überdosierungstodes bei den Anwendern, legal oder nicht, zu senken.

Aus Pilzen gewonnene Schmerzmittel

Eine Nadel im Heuhaufen

Opioide sind seit ihrem Eintritt in die moderne Pharmakopöe in Form von Morphin, das aus der opiumhaltigen Mohnpflanze gewonnen wird, das führende Schmerzmittel für starke Schmerzen. Dieser natürliche Ursprung bedeutet, dass es möglicherweise irgendwo in der Natur ein ebenso wirksames Schmerzmittel mit weniger Nebenwirkungen gibt. Das schlagen deutsche Forscher der Johannes‑Gutenberg‑Universität, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Universität Würzburg vor.

Die Forscher begannen mit einer Datenbank von 40.000 natürlichen chemischen Verbindungen. Anschließend prüften sie, wie jede an den Schmerzrezeptor auf Nervenzellen bindet, der von Opioid‑Medikamenten genutzt wird.

Sie führten außerdem approximative Berechnungen anhand des bekannten chemischen Profils durch, um zu prüfen, ob die Moleküle als Medikament geeignet wären, zum Beispiel wasserlöslich zu sein. Dafür nutzten sie den MOGON‑Supercomputer an der Johannes‑Gutenberg‑Universität.

Letztlich reduzierten sie die Auswahl auf 100 Kandidatenmedikamente, an denen sie weitere Tests durchführten. Das führte zu den Top‑10‑Kandidaten, die biochemischen Analysen unterzogen wurden:

• Eine erste Prüfung war die Toxizität, indem menschliche Nierenzellen dem Stoff ausgesetzt wurden.
• Anschließend prüften sie, ob die durch die Computersimulation vorhergesagte starke Bindung an den Rezeptor tatsächlich unter realen Bedingungen auftritt.
• Schließlich überprüften sie, ob die Bindung tatsächlich die gewünschte schmerzlindernde Wirkung auslöst.

Quelle: Chemistry Europe

Am Ende dieses mühsamen Prozesses fanden sie ein Molekül, das alle Kriterien von Sicherheit, Bindung und schmerzlindernder Wirkung erfüllt: aniquinazolin B. Die Substanz wird von dem Meerespilz Aspergillus nidulans produziert, was erklärt, warum sie mit dem üblichen Ansatz, traditionell genutzte Pflanzen wie den Opium‑Mohn zu untersuchen, niemals gefunden worden wäre.

Interessanterweise zeigt die Verwendung von Transkriptom‑Analysen (Mikroarrays, q‑PCR, Western‑Blot), also welche Gene durch das Molekül aktiviert werden, dass der Wirkungsmechanismus anders ist als bei Opioiden.

Dies würde erklären, warum aniquinazolin B ebenfalls wesentlich weniger Nebenwirkungen als Opioide hat und ein sehr guter Kandidat ist, um die gesamte Opioid‑Klasse zu ersetzen.

 “Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen, dass diese Substanz Effekte haben kann, die denen von Opioiden ähneln. Gleichzeitig verursacht sie deutlich weniger unerwünschte Reaktionen.”

Roxana Damiescu – Leitende Forscherin

Diese Entdeckung ist ein gutes Beispiel dafür, wie die Flut von Daten aus „multi‑omic“-Analysen völlig neue Lösungen für ein zuvor unlösbares Problem bieten kann, etwas, das wir weiter in unserem Artikel “Multiomics sind der nächste Schritt in der Biotechnologie” diskutieren.

Übersicht

Die Opioidkrise ist anhaltend und wird tatsächlich schlimmer. Das macht es dringend nötig, Lösungen zu finden, die über die bloße Schadensminderung hinausgehen.

Eine wahrscheinliche Option wird sein, eine Alternative zu den derzeit verwendeten Produkten zu finden. Dies könnte durch die Modifizierung des Opioid‑Moleküls zur Reduzierung von Nebenwirkungen geschehen oder durch das Auffinden einer völlig anderen Medikamentenklasse in der Natur.

Investitionen in Schmerzmedikamente

Pain medication is a $72,6 Mrd. Markt, voraussichtlich bis 2030 auf $109,6 Mrd. wachsen, bei 4,2 % CAGR.

Dies ist ebenfalls ein Geschäftssegment, das von dem Problem der Sucht geplagt wird, was bedeutet, dass jede medizinisch überlegene Lösung sehr schnell wachsen und Marktanteile von den etablierten Medikamenten übernehmen könnte.

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Unternehmen für Schmerzmedikamente

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex ist führend in der Behandlung von Mukoviszidose, einer tödlichen Erbkrankheit, mit vier verschiedenen Therapien, die unterschiedliche Patientenprofile ansprechen. Patienten, die mit der aktuellen Therapie nicht behandelt werden können, können auf das Medikament von Vertex in Phase‑III‑Klinikstudien, Vanzacaftor, hoffen.

Es entwickelt zudem eine Gentherapie für eine dauerhafte Heilung von Mukoviszidose mittels mRNA‑Technologie.

Quelle: Vertex

Vertex hat kürzlich Geschichte geschrieben mit der ersten jemals zugelassenen Gentherapie, einer Behandlung für Sichelzellanämie und Beta‑Thalassämie, entwickelt in Zusammenarbeit mit CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex gehört zudem zu den wenigen Biotech‑Unternehmen mit einem fortgeschrittenen Programm zur Schmerzbehandlung. Seine Behandlung VX-548 für akute Schmerzen befindet sich in der letzten Entwicklungsphase und könnte eine neue Alternative zu Opioiden ohne Suchtgefahr und mit weniger Nebenwirkungen sein.

Es untersucht außerdem ein kleines Molekül namens VX-993, das Phase 1 der klinischen Studien erfolgreich abgeschlossen hat und in Phase 2 für seine orale Formulierung eintritt, während eine intravenöse Formulierung 2024 mit einer klinischen Studie (Phase 1) beginnt.

Quelle: Vertex

Vertex hat eine lange Geschichte in der Entdeckung und Kommerzialisierung bahnbrechender Therapien, beginnend mit Mukoviszidose und anschließend in der Gentherapie.

Es ist nahezu sicher, dass es dasselbe in der Schmerztherapie erreichen wird, da die Medikamentenentwicklung von Natur aus unsicher ist.

Allerdings ist es, wenn man die vorläufigen Berichte aus einer frühen Phase klinischer Studien und die Erfolgsbilanz des Unternehmens kombiniert, eine vernünftige Annahme, dass Vertex dank seiner F&E‑Pipeline, einschließlich anderer seltener Krankheiten und nicht‑opioider Schmerzbehandlungen, weiter wachsen könnte.

Quelle: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX ist ein Pharmaunternehmen, das an der Börse von Hongkong und der NYSE notiert ist und im Besitz von CK Life Sciences Int’l (0775.HK) ist. Neben seiner Biotech‑Sparte (WEX) ist CK Life Sciences auch im Nutra‑Kraftstoffgeschäft (Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Lebensmittel, OTC‑Medikamente) und in der Landwirtschaft (Weinberge, Salz, Agrarchemikalien) aktiv.

Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung eines nicht‑opioiden Analgetikums, Tetrodoxin, unter dem Markennamen Halneuron®. Das Medikament wirkt, indem es den Natrium‑Ion‑Kanal NAv 1.7 auf der Oberfläche der Nervenzelle blockiert und das SchmerzsSignal reduziert.

NAv 1.7 ist dafür bekannt, direkt für Schmerzsignale verantwortlich zu sein, auch wenn genetische Mutationen zu angeborener Schmerzunempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit führen. Daher bietet es eine vielversprechende Erklärung für die schmerzlindernde Wirkung von Tetrodoxin.

Quelle: WEX

Halneuron wurde bei Menschen mit moderaten bis schweren Krebsschmerzen sowie bei Menschen mit moderaten bis schweren, durch Chemotherapie induzierten neuropathischen Schmerzen getestet.

Die Phase‑III‑klinische Studie zu krebsbedingten Schmerzen und Phase‑II‑Studie zu chemotherapieinduzierten neuropathischen Schmerzen hat bisher gezeigt:

• Keine Anzeichen von Sucht.
• Keine Euphorie oder Hochgefühl.
• Keine Anzeichen einer Toleranzentwicklung bei wiederholter Anwendung.
• Keine Entzugssymptome.
• Gutes Sicherheitsprofil ohne ernsthafte Nebenwirkungen.
• Lang anhaltende Schmerzlinderung.

Das Medikament scheint zudem Patienten zu helfen, den Opioidgebrauch zu reduzieren, indem es die Schmerzlinderung bewirkt und so den Bedarf an kontinuierlicher Opioid‑Verwendung verringert.

Quelle: WEX

Vielleicht noch beeindruckender erklärten einige Patienten, dass die schmerzlindernde Wirkung bis zu 30 Tage nach der Behandlung anhalten kann, während die meisten kommerziell erhältlichen Schmerzmittel eine tägliche Einnahme erfordern.

Quelle: WEX

Tetrodoxin ist besser bekannt als das Gift des Kugelfisches. In niedrigen Dosierungen könnte es ein hervorragendes Schmerzmittel ohne das Sucht‑ und Entzugsrisiko von Opioiden werden.

Es ist jedoch ein starkes Gift, sodass eine übermäßige Dosierung gefährlich sein könnte. Da es jedoch kein „High“ erzeugt, ist es unwahrscheinlich, dass es jemals als Freizeitdroge verwendet wird. Daher sollte die medizinisch überwachte Anwendung des Medikaments ausreichen, um es sicher zu halten, da es viele andere zugelassene und häufig verwendete Medikamente gibt, die bei übermäßiger Einnahme tödlich sein können.

Da das Molekül auch von Bakterien produziert werden kann, sollte die Skalierung der Produktion kein Problem darstellen und könnte zudem zu relativ niedrigen Kosten führen.

Damit ist Tetrodoxin ein weiteres Beispiel für eine Alternative zu Opioiden, die durch die Untersuchung der natürlichen Welt gefunden werden kann, in der Hoffnung, eine nicht süchtig machende Alternative zu finden.