Lipidnanopartikel erleichtern die Gen‑Editierung in der Lunge

Wie Lipidnanopartikel die Gen‑Editierung in der Lunge ermöglichen

Kürzlich wurden einige fortschrittliche Gen‑Editierungs‑Therapien zugelassen, insbesondere für Bluterkrankungen wie Sichelzellanämie. Theoretisch öffnet dies die Tür zu vielen weiteren Gentherapien, insbesondere für seltene und/oder unheilbare Krankheiten.

In der Praxis ist das nicht so einfach, da die Gen‑Editierungstechnologie zuerst die richtigen Organe erreichen und eine ausreichend hohe Transformationsrate erzielen muss, damit genügend Zellen des Organs modifiziert werden. Das bedeutet, dass ein anderer Weg zur Verbesserung von Gentherapien nicht über bessere Gen‑Editierungssysteme wie CRISPR führt, sondern über bessere Liefersysteme des Gen‑Editierungs‑Produkts.

Genau daran arbeiten Forscher der Oregon State University und der Universität Helsinki (Finnland). Sie veröffentlichten ihre neuesten Ergebnisse in Nature Communication¹ unter dem Titel “Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing”.

Herausforderungen und Ansätze für die Genabgabe

Die Idee, genetisches Material in menschliche Zellen für Gentherapien zu liefern, ist nicht neu und wird seit den 1980er‑Jahren versucht. Bis vor kurzem war der Erfolg jedoch begrenzt, aufgrund einer Kombination mehrerer Gründe:

• Schwierigkeiten, das genetische Material in die Zellkerne zu integrieren.
• Schwierigkeiten, die Einfügung des Gens gezielt zu steuern, was zu unerwünschten Mutationen und unvorhersehbaren Expressionsniveaus führt.
• Probleme beim Durchdringen der Genmembran durch das genetische Material.

Die ersten beiden Probleme haben sich dank Technologien wie CRISPR, die die genetische Modifikation gezielt zum Zellkern leiten und einen präzisen Schnitt an einem definierten Genomabschnitt ermöglichen, schrittweise verbessert, sind aber noch nicht vollständig gelöst.

Die Abgabe des genetischen Materials war ein noch schwierigeres Problem. Historisch wurden modifizierte Virenpartikel oder elektrische Schocks verwendet, um die Zelle zu modifizieren.

Ein moderner Ansatz ist die Verwendung von engineered lipid particles die die Therapie enkapsulieren, weil sie mit der Zellmembran verschmelzen können. So wurden insbesondere die meisten mRNA‑Impfstoffe, die während der Covid‑Pandemie eingesetzt wurden, ihr mRNA‑Paket transportiert.

Diese Partikel müssen zudem chemische Motive enthalten, die die mRNA‑Moleküle vor systemischem Abbau schützen und das Entkommen der mRNA aus dem Endosom ermöglichen, um eine effiziente Translation in funktionelle Proteine innerhalb der Zellen zu erlauben.

Bisher müssen für jede neue Therapie einzigartige Abgabemethoden entwickelt werden, die für eine bestimmte Größe von mRNA‑ oder DNA‑Material optimiert sind sowie für die Zielzellen und den Organismus. Das hat die Entwicklung neuer Therapien behindert und stellt zudem eine massive regulatorische Belastung bei der Zulassung neuer Behandlungen dar.

Eine neue Polymerechemie für sicherere Genabgabe

Polyethylenimin (PEI) ist ein chemischer Stoff, der bereits in der Forschung für die Genabgabe aus Lipidkapseln verwendet wurde, weil er genetisches Material gut transportieren kann. Allerdings kann er für Zellen toxisch sein, was seine praktische Anwendung außerhalb von Zellkulturen und für die Humanmedizin einschränkt.

Die Forscher versuchten, dieses Problem zu lösen, indem sie die sogenannte „Ugi‑Multikomponenten‑Reaktion“ nutzten, um die chemische Struktur von PEI durch Zugabe weiterer Chemikalien zum Polymer zu modifizieren.

Quelle: Nature Communications

Diese Methode kann nicht nur einen einzigen Typ modifizierten PEI erzeugen, sondern eine gesamte Bibliothek modifizierter Polymere, die anschließend auf Zelltoxizität und Gen‑Editierungs‑Potential getestet werden können.

Diese Bibliothek wurde anschließend in vitro auf menschlichen Zellen auf ihre Effizienz zur genetischen Transformation hin untersucht.

Quelle: Nature Communications

Entdeckung der effektivsten Polymere für die Genabgabe

Optimierung der Polymerstruktur für die Gen‑Editierung

Die Forschung ergab, dass es einen optimalen Bereich bezüglich der Masse des Polymers (Molekulargewicht) gibt: ist das Gewicht zu hoch, wird die mRNA nicht in die Zelle freigesetzt; ist es zu niedrig, ist die Partikelstabilität nicht ausreichend.

Weitere chemische Eigenschaften erwiesen sich als vorteilhaft, wie eine höhere Modifikationsdichte, das Vorhandensein ausreichend hydrophober Gruppen und tertiärer Aminogruppen.

Dies führte dazu, dass ein spezifisches Polymer‑Formel mit vielversprechender Transfektion‑Leistung, U155, herausgefiltert wurde.

Quelle: Nature Communications

U155‑Nanopartikel in lebenden Tiermodellen

Der nächste Schritt bestand darin, von Zellkulturen zu einem vollständigen Organismus überzugehen, in diesem Fall Mäuse.

Die Effizienz von U155 wurde gegen ein bekanntes in‑vivo PEI‑basiertes Gen‑Editierungs‑Verfahren, JetPEI®, das von Sartorius (SRT.DE) kommerzialisiert wird, getestet.

„Wir zeigen eine um mehrere Größenordnungen höhere in‑vivo‑mRNA‑Abgabe in die Lunge nach systemischer Verabreichung im Vergleich zur herkömmlichen PEI‑Formulierung.

Das Biolumineszenz‑Signal übertraf in‑vivo JetPEI® bei derselben Dosis (5 µg mRNA pro Maus) um das 50‑fache.“

Nachdem das Grundprinzip der U155‑Effizienz in vivo bestätigt war, bestand der nächste Schritt darin, die Methode so zu implementieren, dass sie einer realen Gentherapie entspricht. Die Abgabe in die Lunge, ein Organ, das für Gen‑Editierung besonders schwer zu erreichen ist, wurde gewählt.

U155‑Hybrid‑Polymer‑Lipid‑Nanopartikel, gemischt mit einer Chemikalie namens DSPG und weiteren Komponenten, wurden verwendet, um die Nanopartikel für die Bedingungen in der Lunge zu optimieren.

Quelle: Nature Communications

„Die Vorbehandlung erhöhte die Expression in der Lunge ≈ 2‑fach im Vergleich zum Standard‑Schema.“

Entzündungs‑ und Toxizitätstests

Ein weiterer kritischer Schritt besteht darin, sicherzustellen, dass die neuen Partikel nicht nur effizient in der Lungen‑Gen‑Editierung sind, sondern auch sicher und ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Insbesondere ist akute Lungenentzündung ein bekanntes Risiko solcher Behandlungen.

Lungen‑histologische Proben, die 24 h nach einer Injektion von 5 µg Nanopartikel entnommen wurden, zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Infiltration von Immunzellen zwischen U155‑ und PBS‑injizierten Tieren und keinerlei Anzeichen von Gewebeschäden.

Quelle: Nature Communications

Therapeutische Vorteile: Lungenkrebs und Mukoviszidose

Wenn die Gen‑Editierung sicher und wirksam ist, ist die logische Schlussfolgerung, dass ein solches Produkt bei der Behandlung tatsächlicher Krankheiten helfen sollte. Dies wurde von den Forschern im nächsten Schritt geprüft, indem sie ein Mausmodell für Lungenkrebs nutzten und ein mRNA‑Molekül, das das Protein Interleukin‑12 (IL‑12) kodiert, verabreichten.

Die mit U155 behandelten Mäuse zeigten eine deutlich längere Überlebensrate, und das Tumorwachstum verlangsamte sich signifikant.

Quelle: Nature Communications

Die Behandlung konnte zudem wiederholt werden, ohne negative Nebenwirkungen oder Verlust der Effizienz.

Die IL‑12‑Zytokinkonzentration war nach der ersten und zweiten Dosis etwa gleich, was erneut die Wirksamkeit unserer Plattform für Mehrfach‑Dosis‑Applikationen bestätigt.

Größere genetische Sequenzen wurden ebenfalls getestet, um die Gültigkeit dieser Technologie für ein breiteres Spektrum möglicher Gen‑Editierungen zu prüfen.

Die Forscher prüften insbesondere die Abgabe von CFTR‑mRNA (6132 b), ein potenzieller therapeutischer Ansatz für Mukoviszidose, eine tödliche Erbkrankheit.

Nicht nur wurde das Gen in den behandelten Mäusen gut exprimiert, sondern die Reaktivität des Proteins wurde ebenfalls getestet und durch die Behandlung verbessert.

Quelle: Nature Communications

Abschließend wurde gezeigt, dass U155 auch eine effiziente CRISPR‑Cas9‑Therapie in die Lunge und Immunzellen liefert, was das Potenzial dieser Nanopartikel für die Gen‑Editierung weiter unterstreicht.

Quelle: Nature Communications

Fazit: Eine neue Ära für die Gen‑Editierung in der Lunge?

U155 und potenziell weitere ähnliche Lipidnanopartikel könnten ein Wendepunkt für die Gen‑Editierung von Organen sein, die bislang nur schwer mit Gen‑Editierungstechnologien erreichbar waren.

In Kombination mit dem schnellen Fortschritt der CRISPR‑Technologie und anderer Gen‑Editierungsmethoden, wie der mRNA‑Technologie, könnte dies den Trend beschleunigen, Gentherapien zur dauerhaften Heilung unheilbarer Krankheiten einzusetzen, anstatt nur die Symptome zu behandeln.

Wahrscheinlich liegt der eigentliche Mehrwert dieser Technologien nicht nur in der punktgenauen Genauigkeit des zu editierenden Genomabschnitts, sondern auch in individuell angepassten Nanopartikeln, die für jedes Zielorgan und jede genetische Nutzlast optimiert sind.

Investitionen in die Gen‑Editierung

Vertex Pharmaceuticals

Vertex ist führend in der Behandlung von Mukoviszidose, einer tödlichen Erbkrankheit, mit vier verschiedenen Therapien, die unterschiedliche Patientengruppen ansprechen. Für Patienten, die mit den aktuellen Therapien nicht behandelt werden können, hat Vertex ein Medikament in Phase‑III‑Klinikstudien, Vanzacaftor. Zudem entwickeln sie eine Gentherapie für Mukoviszidose unter Verwendung von mRNA‑Technologie.

Der Fokus auf Lungenerkrankungen, insbesondere Mukoviszidose, macht Vertex zu einem Unternehmen, das stark von verbesserten Nanopartikeln für die Lungen‑Gen‑Editierung profitieren könnte.

Insgesamt ist Vertex stark forschungs‑ und entwicklungsorientiert, mit 70 % der Betriebskosten und 3/5^th der Mitarbeitenden, die der Entdeckung neuer Medikamente und Therapien gewidmet sind.

Das Unternehmen expandiert derzeit rasch von einem ehemaligen Startup‑ und Mukoviszidose‑Spezialisten zu einem großen Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf seltene Krankheiten, insbesondere Nierenerkrankungen.

Quelle: Vertex

Abgesehen von seltenen Krankheiten arbeitet Vertex auch an einer Typ‑1‑Diabetes‑Therapie mit dem Programm Zimislecel (ehemals VX‑880). Die Idee besteht darin, insulinproduzierende Zellen zu injizieren und ein Abstoßungs‑Medikament zu verwenden, damit Immunzellen die transplantierten Zellen nicht angreifen.

Ein zweiter Ansatz kapselt dieselben Zellen in ein Gerät, das chirurgisch im Körper implantiert wird. Diese Geräte sollen die Zellen vor dem Immunsystem des Körpers schützen und die Notwendigkeit von Abstoßungs‑Medikamenten eliminieren.

Vertex sah zudem sein non‑opioid pain medication Journavx im Januar 2025 zugelassen, wobei drei Monate später bereits 20 000 Rezepte ausgegeben wurden.

Quelle: Vertex

Vertex besitzt außerdem das Recht zur Kommerzialisierung und Herstellung von Casgevy, der weltweit ersten zugelassenen CRISPR/Cas9‑gen‑editierte Therapie, entwickelt in Partnerschaft mit CRISPR Therapeutics (CRSP ). (Folgen Sie dem Link für einen vollständigen Bericht zu CRISPR Therapeutics)

Vertex kann auf stabile Einnahmen aus seiner führenden Position bei Mukoviszidose (einer seltenen Krankheit, die vor Vertex’ Erfolg nicht behandelbar war) zurückgreifen, um die gesamte Expansion in neue therapeutische Felder zu finanzieren.

Das Unternehmen sollte zudem von der jüngsten Zulassung der Exa‑cel‑CRISPR‑Gentherapie für Bluterkrankungen, Journavx für Schmerzbehandlung und Zimislecel für Diabetes profitieren.

Langfristig wird der größte finanzielle Einfluss für das Unternehmen vom potenziellen kommerziellen Erfolg von Journavx ausgehen, das über 80 Millionen potenzielle Patienten erreichen könnte – eine dauerhafte Heilung von Typ‑1‑Diabetes ohne Abstoßungs‑Medikamente – zusammen mit einer dauerhaften Gen‑Editierungs‑Heilung für Mukoviszidose.

Neueste Nachrichten und Entwicklungen zu Vertex (VRTX) Aktie

Studie referenziert

^{1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.Synthese ionisierbarer Lipopolymere mittels Split‑Ugi‑Reaktion für die pulmonale Verabreichung von RNAs unterschiedlicher Größe und Gen‑Editierung. Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z}