Altern ist ein Teil des Lebens – das bedeutet nicht, dass wir nicht kämpfen können

Von der Krebstherapie zur Langlebigkeit

Altern und Langlebigkeit sind klar definierte biologische Prozesse, die mit der Ansammlung seneszenter, also alternder Zellen zusammenhängen. Eine modifizierte Krebstherapie könnte dazu beitragen, diesen Prozess umzukehren.

Corina Amor Vegas, Assistenzprofessorin am Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), hat es geschafft, eine Immunzelle (Lymphozyt T) zu modifizieren, sodass sie seneszente Zellen angreift. Diese Leistung verschaffte ihr einen Platz in der 2022 Forbes 30 Under 30 Europe-Liste.

Um dies zu erreichen, haben sie eine Technologie namens CAR‑T (Chimeric Antigen Receptor T‑Zellen) umfunktioniert. CAR‑T wird üblicherweise in der Krebstherapie eingesetzt, damit die modifizierten T‑Zellen Krebszellen angreifen. Diese Fähigkeit, ein einzigartiges Zellprofil im Körper gezielt anzugreifen, kann in diesem Fall genutzt werden, um sich auf alternde Zellen statt auf Krebszellen zu konzentrieren.

Diese seneszenten Zellen gelten als Hauptursache für das Altern bei Säugetieren und verursachen systemische Entzündungen, wenn sie im Laufe der Zeit akkumulieren.

Die Umwandlung von CAR-T-Zellen in eine Anti-Aging-Behandlung führte bei Mäusen zu:

• geringeres Körpergewicht
• verbesserter Stoffwechsel und Glukosetoleranz
• erhöhte körperliche Aktivität

Ein weiterer Vorteil von CAR-T ist die Aussicht auf eine lebenslang wirksame Behandlung. Die gezielte Bekämpfung der Zellseneszenz ist nicht neu, doch frühere Ansätze beruhten meist auf Medikamenten, die regelmäßig als Tablette oder Injektion verabreicht werden müssten. Das könnte zu teuer oder umständlich sein und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.

T-Zellen besitzen dagegen ein langes Gedächtnis und können voneinander „lernen“. CAR-T-Therapien können deshalb viele Jahre lang wirken. Das passt gut zu einer chronischen Erkrankung, als die das Altern zunehmend betrachtet wird, statt zu einem unabwendbaren Schicksal.

Die vielen Wege zur Langlebigkeit

Die CAR-T-Forschung von Prof. Vegas ist vielversprechend, aber nicht der einzige Ansatz zur Verlängerung des menschlichen Lebens. Andere Forschende versuchen, alternde Zellen zu verjüngen, anstatt sie gezielt zu beseitigen.

Es ist erwiesen, dass eine „alte“ Zelle auf metabolischer und genetischer Ebene wieder jung werden kann. Dies geschieht in jeder Generation, wenn die erste Zelle eines neuen Embryos hinsichtlich des Alterns gewissermaßen zurückgesetzt wird.

Es spricht einiges dafür, dass das Altern eine evolutionär entstandene Eigenschaft und nicht nur ein Nebenprodukt angesammelter Schäden ist (die Theorie der Evolvierbarkeit im Gegensatz zu anderen Theorien über die Evolution des Alterns).

In diesem Zusammenhang gilt das Altern als ein von der Evolution ausgewählter Mechanismus. Wenn das zutrifft, könnte dieser Mechanismus auch abgeschaltet werden – eine Vorstellung, die in den vergangenen zehn Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen hat.

Quelle: Nature.com

Epigenetische Verjüngung

Forschende können erwachsene Zellen seit Längerem in unreife, embryoähnliche Zellen umwandeln. Diese Technik erzeugt induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Sie kann bei bestimmten Gewebetherapien und der Reparatur geschädigter Organe helfen, doch undifferenzierte Zellen sind nicht ideal und können sogar Krebs verursachen.

Für eine Behandlung des Alterns wäre es besser, die Zellen in einen jüngeren Zustand zurückzuversetzen und gleichzeitig ihre Differenzierung beizubehalten.

Dieser Vorgang heißt epigenetische Verjüngung. Dabei werden Veränderungen des Genoms, die über ein verändertes Genexpressionsprofil zum Altern beitragen, in einen „jungen Zustand“ zurückgeführt. Zu den altersbedingten Veränderungen gehören DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, der Umbau des Chromatins und RNA-Modifikationen.

Quelle: Nature.com

Eine Möglichkeit zur epigenetischen Verjüngung sind aktive kleine Moleküle. Sie wirken meist organ- oder gewebespezifisch, sodass für eine Verjüngung des ganzen Körpers möglicherweise ein Molekülcocktail erforderlich wäre.

Quelle: Nature.com

Eine weitere Möglichkeit nutzt den allgemeinen Ansatz zur Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen. Statt einer langfristigen Reprogrammierung mit entsprechendem Krebsrisiko wird eine vorübergehende, häufig mRNA-basierte Reprogrammierung angestrebt. Ähnlich wie bei mRNA-Impfstoffen erzeugt die mRNA dabei für kurze Zeit einen Verjüngungs- oder Reprogrammierungsfaktor statt eines Virusantigens.

Telomer-Resetting

Telomere sind bestimmte genetische Sequenzen an den Enden der Chromosomen. Seit Langem ist bekannt, dass sie mit zunehmendem Alter kürzer werden, insbesondere in geschädigten oder alternden Zellen. Daraus entstand die Idee, Telomere zur Bekämpfung des Alterns wieder zu verlängern.

Quelle: Wikipedia

Diese Idee erhielt 2015 Auftrieb, als entdeckt wurde, dass eine Verlängerung der Telomere menschliche Zellen wie deutlich jüngere Zellen „agieren“ ließ. Auch dies gelang mithilfe modifizierter mRNA. Im Jahr 2020 zeigte sich, dass auch kleine Moleküle dieses Ergebnis erzielen können.

Die Veränderung von Telomeren im Körper eines Patienten ist leider schwieriger als in Zellkulturen. Da die Regeneration zudem nur vorübergehend sein darf, um Krebsrisiken zu vermeiden, liegt die Telomer-Rücksetzung gegenüber der epigenetischen Verjüngung etwas zurück.

Lebensstil und Stoffwechselveränderungen

Ein gesunder Lebensstil kann bekanntlich zu einem längeren Leben beitragen. Doch diese Idee lässt sich noch weiterführen.

So ist erwiesen, dass eine Kalorienbeschränkung die Lebensdauer von Labormäusen deutlich verlängern kann. Noch interessanter ist, dass Affen bei einer um 40 Prozent reduzierten Kalorienzufuhr ebenfalls ein wesentlich jüngeres Blutmethylierungsprofil zeigten.

Ungestörte zirkadiane Rhythmen (Schlaf und Erholung) sowie regelmäßige Bewegung beeinflussen nachweislich epigenetische Veränderungen wie die DNA-Methylierung.

Die Optimierung unserer Genetik und die Verjüngung vorhandener Gewebe sind wahrscheinlich der Weg zu einer echten Lebensverlängerung. Dennoch sollten auch Lebensstil und Ernährung bei der Diskussion über Langlebigkeit eine wichtige Rolle spielen.

Reverse Engineering der Natur

Altern ist bei Tierarten weit verbreitet, aber nicht bei allen. So ist die Qualle Turritopsis dohrnii praktisch unsterblich. Bei körperlichen Schäden oder Nahrungsmangel kehrt sie in das Polypenstadium zurück, ein Larven- beziehungsweise Embryonalstadium ihrer Entwicklung. Dies zeigt, dass es theoretisch keine Grenze für die Verjüngungsfähigkeit eines Tieres gibt.

Menschen sind natürlich wesentlich komplexer als Quallen, doch auch Wirbeltiere können sehr alt werden. Grönlandhaie können mindestens 250 bis 500 Jahre leben, sofern sie unverletzt bleiben und genügend Nahrung finden. Einige dieser Haie könnten somit bereits gelebt haben, als die ersten europäischen Seefahrer Amerika erreichten.

Grönlandhaie sind besonders interessant, weil ihnen mehrere Merkmale fehlen, die bei den meisten langlebigen Tieren verbreitet sind:

• Kleine oder einfache Organismen wie Quallen oder Muscheln.
• Geringe Aktivität wie bei Schildkröten.
• Pflanzenfresser wie Elefanten.

Haie weisen generell sehr niedrige bis gar keine Raten von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen auf. Ein Verständnis ihrer Genetik könnte es ermöglichen, die bei Haien wirksamen Mechanismen auf den Menschen zu übertragen.

Eine wagemutige Expedition tschechischer Forschender in isländische Gewässer, bei eisigen Temperaturen, Haien und sogar Erdbeben und Vulkanen, sammelte genetische Daten. Dabei wurden beim Grönlandhai besondere Varianten der Proteine p53 und H2AX entdeckt, die beide bereits mit Veränderungen der Lebensdauer in Verbindung gebracht wurden.

Langfristig könnten wir lernen, unseren Körper dauerhaft so zu verändern, dass er die Langlebigkeit sowie die Krebs- und Krankheitsresistenz von Grönlandhaien nachahmt. Die Science-Fiction-Vorstellung, Menschen genetisch so zu verändern, dass sie mühelos mehrere Jahrhunderte leben, könnte daher früher Wirklichkeit werden als erwartet.

Aktien mit Fokus auf menschliche Langlebigkeit

1. Longeveron

Longeveron entwickelt Zelltherapien zur Reparatur geschädigten Gewebes sowie zur Behandlung degenerativer Erkrankungen und der Folgen des Alterns.

Die wichtigste Technologie ist Lomecel-B™. Dabei werden Zellen aus dem Knochenmark von Spendern gewonnen, ausgewählt und anschließend in großer Menge hergestellt. Es handelt sich um multipotente medizinische Signalzellen (MSCs) mit der Fähigkeit, geschädigtes und/oder entzündetes Gewebe zu reparieren.

Quelle: Longeveron

Die Entwicklungspipeline des Unternehmens konzentriert sich auf drei Einsatzgebiete für Lomecel-B:

• Hypoplastisches Linksherzsyndrom (HLHS), ein angeborener Geburtsfehler.
• Alzheimer‑Krankheit.
• Altersbedingte Gebrechlichkeit, ein niedriggradiger chronischer pro‑entzündlicher Zustand, der von den normalen Alterungseffekten getrennt ist.

Frühe klinische Ergebnisse deuten auf eine höhere Überlebensrate bei HLHS, eine dosisabhängige Verbesserung altersbedingter Gebrechlichkeit sowie bessere kognitive Fähigkeiten und Lebensqualität bei Alzheimer-Patienten hin.

Lomecel ist ein stammzellbasiertes Verfahren, das Alterungsprozesse umkehren oder geschädigtes Gewebe regenerieren soll. Der erfolgreiche Ansatz zeigt, dass sich Alterung durch den Ersatz geschädigter Zellen durch „frische“ Stammzellen zumindest teilweise korrigieren lassen könnte.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage stellt ausgehend von pluripotenten Zellen und mithilfe eines eigenen gesteuerten Differenzierungsverfahrens mehr als 200 verschiedene menschliche Zelltypen zur Implantation her.

Lineage verfügt über zwei potenzielle Produkte, die in klinischen Studien der Phase 2 weit fortgeschritten sind, sowie drei weitere Programme in früheren Entwicklungsstadien.

Quelle: Lineage

Das führende Produkt ist OpRegen, das gemeinsam mit Genentech entwickelt wird und Augenerkrankungen wie die altersbedingte Makuladegeneration behandelt. Lineage erhielt von Genentech 50 Millionen US-Dollar im Voraus und kann weitere 620 Millionen US-Dollar an Meilensteinzahlungen sowie zweistellige Lizenzgebühren erhalten. In der ersten Studie wurde bei fünf von zwölf Patienten eine beispiellose Regeneration der Netzhaut erreicht.

Das zweite fortgeschrittene Programm ist OPC1, eine Transplantation von Oligodendrozytenzellen bei Rückenmarksverletzungen. Die Behandlung könnte das Rückenmark schützen und die Zahl der Patienten ohne Besserung deutlich verringern. Erste Ergebnisse sind ermutigend: Viele Patienten gewannen Empfindungen zurück, die sie ohne die Therapie wahrscheinlich nicht wiedererlangt hätten.

Quelle: Lineage

“Ich konnte nicht trinken, mich nicht selbst ernähren, nicht schreiben oder so ziemlich irgendetwas tun, ich existierte einfach nur. Ich lebte mein Leben nicht, ich existierte.” – Kris Boesen, OPC1‑Patient

Langfristig könnte auch die VAC-Plattform sehr vielversprechend sein. Sie könnte nicht nur Krebs bekämpfen, sondern auch zur Erzeugung einer Immunität gegen Infektionskrankheiten eingesetzt werden.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) ist ein Gentherapieunternehmen, das sich auf das Altern konzentriert und adenoassoziierte Viren (AAV) als Vektoren zur Genübertragung verwendet. Der Fokus auf AAV ermöglicht sehr individuell anpassbare Therapien für unterschiedliche Erkrankungen und Zelltypen.

“Geringe Unterschiede in den Kapsid‑Proteinen können die Effizienz modulieren, mit der verschiedene Kapside Gene zu unterschiedlichen Zellen transportieren, sodass verschiedene AAV‑Kapside ausgewählt werden können, um bestimmte Zelltypen am effektivsten zu adressieren.”

Zur Technologie gehört außerdem ein ein- und ausschaltbarer „Riboschalter“, der das in den Körper eingebrachte Gen bei Bedarf aktiviert und dadurch eine außerordentlich präzise Kontrolle der Gentherapie ermöglicht.

Das Unternehmen ist in drei Therapiebereichen tätig: Augenkrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen einschließlich Parkinson und Erkrankungen der Speicheldrüsen.

Im Dezember 2023 schloss MeiraGTx mit Janssen einen Vertrag über den Erwerb von Vermögenswerten im Wert von 415 Millionen US-Dollar für seine Behandlung der X-chromosomalen Retinitis pigmentosa (XLRP). Gemeinsam mit Janssen laufen zudem zwei weitere klinische Augenstudien.

Quelle: MeiraGTX

Die äußerst präzise Steuerung der Genaktivierung durch die MeiraGTx-Technologie könnte für künftige Langlebigkeitstherapien wichtig sein. CAR-T- oder epigenetische Regenerationseffekte ließen sich auf diese Weise dosieren, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden könnten, die Anti-Aging-Therapien häufig behindern.

Dies gehört eindeutig zu den Zielen des Unternehmens: Es arbeitet bereits an einem Ribo-CAR-System, bei dem Immunzellen mithilfe der Riboschalter-Technologie bedarfsgerecht und dosisabhängig aktiviert werden. Das System könnte auch für CAR-T-Therapien in der Krebsbehandlung eingesetzt werden.