النهج الأحدث لمكافحة ‘البكتيريا الفتاكة’ – المضادات الحيوية المُصنّعة والبوليمرات المضادة للبكتيريا

التهديد من مقاومة المضادات الحيوية

في مقال نُشر مؤخرًا، ناقشنا كيف أن مقاومة المضادات الحيوية تشكل تهديدًا متزايدًا للصحة العامة.

«تسبب مقاومة الميكروبات (AMR) في 1.27 مليون وفاة مباشرة في عام 2019، وكان أحد كل خمسة من الضحايا طفلًا دون خمس سنوات. و4.95 مليون شخص توفوا في عام 2019 كانوا يعانون من عدوى مقاومة للأدوية، مثل عدوى الجهاز التنفسي السفلي، والدم، والعدوى داخل البطن.»

في ذلك المقال، رأينا كيف يمكن للذكاء الاصطناعي أن يساعد في العثور على فئات جديدة من المضادات الحيوية للتغلب على مقاومة البكتيريا. كما ناقشنا كيف يمكن استخدام الفيروسات (البكتريوفاج) في مقالنا “إنشاء مضادات حيوية حية: BiomX مقابل Armata (PHGE ) ”.
مع ذلك، بحلول عام 2050 قد يصل عدد الوفيات بسبب مقاومة المضادات الحيوية إلى 10 ملايين سنويًا. ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن أحدث اكتشاف لفئة مضاد حيوي جديد وصل إلى السوق في عام 1987. لكن هناك طرقًا أخرى محتملة يمكننا من خلالها إيقاف العدوى البكتيرية، بما في ذلك البيولوجيا التركيبية والبوليمرات التركيبية.

البروتينات التركيبية

مضاد حيوي جديد؟

مجال ناشئ في البحث البيولوجي هو إنشاء و/أو تعديل البروتينات باستخدام أحماض أمينية لا تُستخدم عادةً في الخلايا الحية. الفكرة الأساسية هي أن البروتينات يمكن نظريًا أن تُبنى بمئات الأحماض الأمينية المختلفة. حقيقة أن الكائنات الحية تستخدم فقط 20 حمضًا أمينيًا هي مجرد خصوصية للتطور الدارويني.

يمكن استخدام هذه الطريقة لتعديل المركبات التي تمتلك بعض الخصائص المثيرة وجعلها أكثر فعالية بكثير.

هذا ما قامت به فريق الدكتور إيشوار سينغ مع مضاد حيوي جديد محتمل تم العثور عليه في بكتيريا التربة. ينتج جزيئًا يُدعى تيكسوباكتين، وقد ثبت أنه يقتل المكورات العنقودية الذهبية، بما في ذلك MRSA المقاوم للمضادات الحيوية.

المصدر: Science Direct

إيقاف ظهور المقاومة

قد يكون تيكسوباكتين أقل عرضة لتطوير المقاومة بسبب آليات عمله التي تستهدف الدهون في غشاء البكتيريا بدلاً من البروتينات القابلة للتكيف. ومع ذلك، لا تزال هناك مخاوف من أن الاستخدام السريري واسع النطاق للتيكسوباكتين قد يُحدث مقاومة.

طريقة لتقليل هذا الخطر هي جعل المضاد الحيوي أقوى بكثير، مما يقلل عدد البكتيريا القادرة على البقاء على قيد الحياة وبالتالي التكيف معه. وجد فريق الدكتور سينغ أنه يمكنهم استبدال بعض وحدات بناء بروتين التيكسوباكتين بأحماض أمينية غير بروتينية أرخص ومتاحة تجاريًا.

كما أدى ذلك إلى زيادة القدرة المضادة للبكتيريا بمقدار 16-32 مرة.

• يمكن إعادة هندسة المركبات التي كانت غير نشطة بما فيه الكفاية سابقًا لإنشاء فئة جديدة تمامًا من المضادات الحيوية.
• يمكن تعديل المضادات الحيوية التي تعاني من مقاومة واسعة الانتشار لتجاوز آليات المقاومة.
• يمكن إنشاء جزيئات جديدة من الصفر باستخدام تصاميم بروتين تركيبية، وربما باستخدام الذكاء الاصطناعي لتصميم وفحص النشاط المضاد للبكتيريا.

البوليمرات التركيبية

قاتلات البكتيريا العامة

هناك تأثيرات كيميائية لا تطور البكتيريا مقاومة كبيرة ضدها. على سبيل المثال، يمكن للكحول النقي تعقيم الأسطح اليوم كما فعل قبل قرون. ذلك لأن التأثير المضاد للبكتيريا مرتبط بتأثيرات فيزيائية أساسية. في حالة الكحول، قدرة الإيثانول على تدمير التكوين ثلاثي الأبعاد للبروتينات تضر بأي كائن حي.

المشكلة في استخدام مثل هذه الآليات في المضادات الحيوية هي أنها كونها عامة، تكون سامة للغاية للخلايا البشرية أيضًا. وهذا يعني أنها عادةً غير صالحة للاستخدام داخل جسم المريض في حالة العدوى.

البوليمرات التركيبية الانتقائية

إحدى الظواهر الكيميائية العامة السامة للخلايا البكتيرية هي اضطراب أغشية الخلية. يمكن تحقيق ذلك باستخدام بوليمرات كاتيونية، التي تدمر التدرج الكيميائي بين داخل وخارج خلية البكتيريا.

المشكلة في تطوير مضادات حيوية باستخدام هذه الجزيئات هي أنها سامة للخلايا الثديية (أي البشرية).

يعتقد فريق من جامعة تكساس إيه& إم بقيادة الدكتور كوينتن ميشوديل أنهم وجدوا طريقة لحل المشكلة. اكتشفوا أنه يمكن تعديل البوليمر ليكون ضارًا بالبكتيريا ولكن ليس (أو على الأقل أقل بكثير) للخلايا الثديية.

“إن وضع المجموعات الكاتيونية بالقرب من نواة بنية البوليمر بدلاً من السلاسل الجانبية الملحقة قد يحسن كلًا من نشاطها الحيوي وانتقائيتها للخلايا البكتيرية على حساب الخلايا الثديية.” – PNAS

مع الاعتماد الأكبر على الكيمياء مقارنةً بالبيولوجيا، يمكن توسيع هذه العملية لتشمل العديد من البوليمرات الأخرى ذات الخصائص المماثلة. على المدى الطويل، قد تكون هذه واحدة من أكثر السبل واعدة لتطوير منتج مضاد للبكتيريا/مضاد حيوي لا يسبب المقاومة على المدى البعيد.

الشركات التي ستستفيد من هذه الاكتشافات

تم ترخيص التيكسوباكتين للشركة Novobiotic. ومع ذلك، هذه شركة خاصة، لذا فهي غير متاحة لغالبية المستثمرين.

من المرجح أن تُصنع البوليمرات التركيبية بأفضل شكل بواسطة عمالقة الصناعة الذين لديهم خبرة في إنتاج البوليمرات المعقدة، مثل BASF (BASFY) أو Dow (DOW). ولكن بالطبع، قد يعتمد ذلك على براءات الاختراع المستقبلية والترخيص من الجامعات والباحثين الذين اكتشفوا المنتج. على أي حال، على المدى الطويل، ستنتهي صلاحية براءات هذه المضادات الحيوية وتصبح سلعة كيميائية، مما سيفيد عمالقة الصناعة الكيميائية أو صانعي الأدوية العامة مثل مجموعة ساندوز AG (SDZNY)

إذا ثبت أن الذكاء الاصطناعي مفيد للتحقق مبكرًا من السمية أو العثور على مركبات جديدة وفقًا لأفكار هذه الاكتشافات حول البيولوجيا التركيبية، فإن الشركات التي أبرزناها مسبقًا، مثل Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ) ، Exscientia (EXAI), وRecursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc من المحتمل أن تكون قادرة على المساهمة أيضًا.