التكنولوجيا الحيوية
شحن فائق للعلاج الجيني باستخدام النبضات الكهربائية
أضف Securities.io إلى مصادرك المفضلة على Google
تحسين العلاج الجيني
في ديسمبر 2023، قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بصنع تاريخ من خلال الموافقة على أول علاج جيني بشري لمرض فقر الدم المنجلي. كان ذلك ثورة حقيقية ومهد الطريق لمزيد من العلاج الجيني لأمراض أخرى لا يمكن شفاءها.
إحدى الصعوبات في جميع إجراءات العلاج الجيني هي إيصال كمية كافية من المادة الجينية المقصودة إلى الخلايا المستهدفة. يمكن أن يسبب ذلك مشكلات متعددة، بدءًا من تعديل جيني منخفض جدًا لا يكون فعالًا كدواء إلى تعديل خلايا غير مستهدفة أو ردود فعل مناعية وآثار جانبية نتيجة جرعة مركزة جدًا. وبالطبع، فإن استخدام دواء تعديل جيني أكثر من اللازم مكلف.
لحسن الحظ، قد يكون الباحثون وجدوا طريقة لحل هذه المشكلة، باستخدام نبضات كهربائية لزيادة كفاءة التحول الجيني 40 مرة.
الكهرباء لتعديل الجينات
استخدام الكهرباء لتعديل الجينات ليس مفهومًا جديدًا في حد ذاته، مع التحليل الكهربائي (الإلكتروبوريشن) كطريقة قديمة جدًا تُستخدم لإنشاء الكائنات المعدلة وراثيًا. ومع ذلك، في حالة هذه الطريقة، فإن الضرر الذي يلحق بالخلايا بسبب الجهد العالي يجعلها مناسبة فقط لتعديل ثقافة الخلايا أو البكتيريا أو النباتات، وليس للجين داخل حيوان أو إنسان حي.
المصدر: Thermo Fisher
ما اكتشفه الباحثون في جامعة ويسكنسن-ماديسن هو أن العلاجات الجينية يمكن تحسينها باستخدام نبضة كهربائية قصيرة بدلاً من ذلك. تم ذلك بالتعاون بين باحثي جامعة ويسكنسن-ماديسن ( Susan Hagness و John Booske وطالب الدكتوراه Yizhou Yao) و Hans Sollinger، جراح زرع عالمي مشهور.
المصدر: University of Wisconsin-Madison
على عكس طريقة الإلكتروبوريشن الأكثر قسوة، فإن النبضات الكهربائية سريعة جدًا، بطول 80 مللي ثانية فقط. تسمح باستهداف خلايا محددة فقط. بفضل الميكرو‑أقطاب التي تُزرع جراحيًا طوال مدة العلاج، يمكن للعلاج الجيني أن يؤثر في الغالب فقط على العضو والخلايا المعالجة بالكهرباء.
“ما بدأنا نتحدث عنه كان التوصيل المحلي المستهدف وما إذا كان هناك طريقة لإيصال الحمض النووي العلاجي مباشرة إلى الكبد دون مروره عبر كامل الجسم وتفعيل الجهاز المناعي.
وما إذا كنا نستطيع استخدام النبضات الكهربائية لجعل عملية التوصيل هذه أكثر كفاءة وتقليل الجرعة المطلوبة بشكل كبير.” – Pr. Susan Hagness
هل يمكن شفاء السكري باستخدام العلاج الجيني الكهربائي؟
تعتمد العديد من العلاجات الجينية الجديدة على تقنية CRISPR، وهي أداة تعديل جيني جديدة تسمح بتعديل الجينات الموجودة بطريقة دقيقة للغاية، غالبًا ما تغير قاعدة جينية واحدة فقط. ولكن لإدخال جين كامل، غالبًا ما تكون الناقلات الفيروسية خيارًا جيدًا، إن لم يكن أفضل.
هذا ما يسعى الباحثون إلى تحقيقه: إدخال الجين المسؤول عن إنتاج الإنسولين إلى خلايا الكبد البشرية. من خلال ذلك، يمكنهم إصلاح وظيفة إنتاج الإنسولين لدى مرضى السكري من النوع الأول. سيؤدي ذلك إلى إنتاج الكبد للإنسولين المطلوب بدلاً من البنكرياس.
لاختبار ما إذا كانت الكهرباء يمكن أن تعزز التحول الجيني، استخدموا جينًا يرمز لبروتين فلوري. إذا تم تحويل الخلية وحملت الجين الجديد، ستظهر باللون الفلوري تحت المجهر المخصص.
المصدر: PLOS
عند استخدام الناقل الفيروسي وحده (“b”)، تم تحويل نسبة صغيرة فقط من خلايا الكبد، وهي مشكلة معروفة تمنع هذا النوع من العلاج من أن يكون مفيدًا طبيًا.
ومع ذلك، عند تعرضها للنبضة الكهربائية (“c”)، تم دمج الجزيئات الجينية الجديدة في خلايا أكثر بـ40 مرة.
نظريًا، يمكن تعديل الطريقة لنقل ليس جينًا لبروتين فلوري بل جينًا لإنتاج الإنسولين.
الخطوات التالية
يجب أن تؤكد الخطوات التالية ما إذا كان يمكن تكييف التحول المحسن إلى بروتوكول طبي فعلي.
تم إجراء إثبات المفهوم هذا على خلايا مزروعة في طبق بتري. لذا، سيحتاج إلى إثبات أنه يعمل أيضًا في كبد كامل وفي نموذج حيواني حي. وبنفس الطريقة، في المستقبل، سيتعين إثبات أن هذه الطريقة آمنة بما يكفي للاستخدام على كبد إنسان حي.
المصدر: PLOS
شيء آخر سيكون اختبار ما إذا كان تحويل خلايا الكبد يؤدي إلى إنتاج إنسولين دائم ومستقر ومنظم ذاتيًا. فقط عندها يمكن أن يصبح مرشحًا جيدًا لعلاج السكري من النوع الأول.
استخدام أطوال وشدة مختلفة للنبضات الكهربائية واختبارها على أعضاء وأنواع خلايا أخرى سيكون مفيدًا أيضًا لفهم ما إذا كان يمكن تطبيق ذلك على خلايا وأعضاء غير الكبد.
أخيرًا، يرغب كل من الباحثين والسلطات التنظيمية مثل إدارة الغذاء والدواء في فهم كيفية عمل النبضات الكهربائية. من المعروف أن النبضات الكهربائية يمكن أن تفتح فجوات دقيقة في غشاء الخلية. لكن جزيئات الفيروس المستخدمة أكبر بكثير من هذه الفجوات. لذا ليس واضحًا ما الذي يحدث، ولماذا يكون الفيروس أكثر كفاءة بكثير في حقن جين البروتين الفلوري بفضل النبضات الكهربائية.
ومن المثير للاهتمام، قد يعني ذلك أيضًا وجود آلية مختلفة تمامًا تعمل، وهي آلية لم يكن الباحثون على علم بها حتى الآن.
شركات العلاج الجيني
يمكن لاكتشاف كفاءة النبضة الكهربائية في تعزيز العلاج الجيني باستخدام الناقلات الفيروسية أن يمنح هذا المجال دفعة قوية. في الآونة الأخيرة، كان هذا الاكتشاف مغمورًا قليلًا بنجاح العلاجات القائمة على تقنية CRISPR.
كان ذلك في الغالب بسبب انخفاض كفاءة التحول في العلاجات القائمة على الفيروسات.
مع حل هذه المشكلة المحتمل، قد تشهد العلاجات الجينية القائمة على الفيروسات عودة غير متوقعة إلى صدارة العلاجات التي قد تكون معجزة.
1. Voyager Therapeutics
VYGR مخطط السعر
تتخصص هذه الشركة الناشئة في مجال التكنولوجيا الحيوية في هندسة ناقلات الفيروسات المرتبطة بالمساعدة (AAV). وهي تطور أغطية AAV من الجيل التالي للعلاجات الجينية.
تقنية رئيسية للشركة هي TRACER (إعادة توجيه التروبيزم للـ AAV عبر التعبير النوعي للخلية للـ RNA)، وهي منصة تتيح لها اكتشاف أوبن AAV جديدة “باختراق قوي لحاجز الدم‑الدماغ” بسرعة.
يمنح هذا شركة Voyager ميزة قوية في العلاجات الجينية التي تركز على الدماغ والجهاز العصبي، والتي عادةً ما تكون صعبة الوصول إليها باستخدام الأدوية التقليدية والعلاجات الجينية.
العلاج الجيني: الحقن المباشر (داخل النسيج، داخل البطين الدماغي، داخل القناة الشوكية، داخل التجويف الصدغي) يمكن أن يؤدي إلى توصيل متقطع، توزيع دماغي غير كافٍ، كفاءات نقل منخفضة، ومخاوف تتعلق بالسلامة.
عزز هذا التركيز ملف الشركة، مع توقيع شراكات مع عدة شركات أدوية كبرى، بما في ذلك Sangamo وNovartis. كانت شراكة Novartis واتفاقية ترخيص الغلاف بقيمة 1.3 مليار دولار مع Voyager لتطوير علاجات جينية لمرض هنتنغتون وSMA. ويمكن أن تحقق شراكتي Neurocrine Biosciences (NBIX ) ما يصل إلى 5.5 مليار دولار إذا تم تحقيق جميع معالمهما.
المصدر: Voyager
خط أنابيب البحث والتطوير في الشركة متقدم بشكل خاص في مجال مرض الزهايمر، مع برامج بحثية أخرى حول ALS، مرض هنتنغتون، باركنسون، رنح فريدريش، SMA، ومرض البريون.
المصدر: Voyager
نظرًا لأن تجربة العلاج الجيني بالنبضة الكهربائية استخدمت ناقلات الفيروس المرتبط بالمساعدة (AAV8)، فمن المعقول توقع أن الكفاءة المحسنة قد تعمل أيضًا على سلالات AAV المملوكة لشركة Voyager.
ومع ذلك، سيحتاج الأمر إلى مزيد من الاختبارات حول سلامة النبضات الكهربائية الدقيقة المستخدمة، حيث تستهدف معظم العلاجات المحتملة لشركة Voyager الجهاز العصبي.
2. Bluebird Bio
بالاشتراك مع شركة CRISPR Therapeutics (CRSP ) ، كانت Bluebird شركة حصلت على موافقة في ديسمبر 2023 لعلاج جيني لمرض فقر الدم المنجلي، تحت الاسم التجاري Lyfgenia. كما تم اعتماد نفس العلاج لمرض الثلاسيميا بيتا، تحت الاسم التجاري Zynteglo.
لم يستخدم Lyfgenia تقنية CRISPR. بل اتبع النهج التقليدي لعلاج الجينات باستخدام ناقل لنتيفيروسي (LVV)، وهو عائلة من الفيروسات، لتعديل الجينات.
هنا، يتم تعديل الخلايا الجذعية الدموية لمرضى SDC جينيًا لإنتاج هيموغلوبين خاص HbAT87Q يعمل مشابهًا لأي هيموغلوبين بالغ طبيعي لكنه مستمد من العلاج الجيني ويتم توصيله للمريض.
لم يترجم نجاح الشركة في الحصول على موافقة Lyfgenia إلى نجاح في سعر سهمها. ومع ذلك، فإن نجاح الشركة في الحصول على ثلاثة علاجات جينية معتمدة باستخدام LVV يدل على خبرتها في استخدام الفيروسات للعلاج الجيني.
قد يكون أن النبضات الكهربائية التي تزيد الكفاءة 40 مرة وتحسن استهداف العلاج الجيني هي المفتاح لفتح إمكانيات LVV لمزيد من التطبيقات. ستحصل الشركة الآن على إيرادات من علاج Lygenia بقيمة 3.1 مليون دولار لكل وحدة ولديها بالفعل سيولة كافية لتستمر حتى عام 2026. لذا قد يرى المستثمرون المستعدون للمخاطرة ثروة الشركة وسعر سهمها يتغير.
