10 أسهم متخصصة في الأمراض النادرة

الأمراض النادرة – شفاء المستعصِ

على الرغم من عدم حلها بالكامل، أصبحت العديد من الأمراض القاتلة الكبرى التي ابتليت بها البشرية أكثر قابلية للإدارة خلال القرن الماضي، بدءًا من العدوى البكتيرية (المضادات الحيوية) والفيروسية (اللقاحات) إلى السكري (الأنسولين).

هناك، مع ذلك، مجموعة واسعة من الأمراض النادرة التي لا تزال في الغالب غير قابلة للشفاء. في معظم الأحيان، يكون ذلك لأن هذه الأمراض لا تسببها تهديد خارجي، بل خلل بيولوجي داخل خلايا المريض نفسها. هذا يتغير بسرعة، بفضل التقدم في العلوم الحيوية.

من ناحية، مع تسلسل الجينوم البشري وطرق تحليل أكثر تقدمًا، يستطيع العلماء أخيرًا فهم الأسباب الجذرية للأمراض النادرة. حتى الذكاء الاصطناعي الآن يساعد في تفسير البيانات وتقديم رؤى جديدة.

من ناحية أخرى، تفتح التقنيات الجديدة مثل تحرير الجينات إمكانية إصلاح الخلايا أو الأعضاء الناقصة، واستعادة الوظيفة الطبيعية.

كل مرض نادر يؤثر على أقل من شخص واحد من كل 2,000 شخص، وهناك أكثر من 6,000 مرض نادر مختلف. على الرغم من ندرتها الفردية، معًا، فإنها تؤثر على حوالي 4٪ من السكان، مع ما يصل إلى 30 مليون شخص في أوروبا فقط.

3/4 من الأمراض النادرة تؤثر على الأطفال، 72٪ منها ذات أصل جيني، ويستغرق المرضى المصابون بأمراض نادرة في المتوسط 5 سنوات للحصول على تشخيص.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) هو أداة مكتشفة حديثًا لتعديل الجينات. يسمح بتعديل جيني دقيق وموجه للغاية، وقد فاز مكتشفوه بجائزة نوبل لعام 2020.

المصدر: Lab Associates

ما يميز CRISPR Therapeutics (CRSP ) هو فريق المؤسسين النجمى، بما في ذلك الدكتورة إمانويل شاربانتييه، إحدى المكتشفات المشتركة لتقنية CRISPR-Cas9.

تعمل CRISPR Therapeutics على تطوير منصة تحرير جينات CRISPR/Cas9 فعّالة ومتعددة الاستخدامات لعلاجات تستهدف أمراض الهيموغلوبين، السرطان، السكري، وأمراض أخرى.

العلاج الأول الذي كانوا يطورونه كان يستهدف أمراض الدم β-ثلاسيميا وفقر الدم المنجلي.

تمت الموافقة عليها الآن تحت الاسم التجاري Casgevy لكلا التطبيقين، مما يجعلها أول-ever علاج جيني معتمد بتقنية CRISPR على الإطلاق. فقر الدم المنجلي والثلاسيميا بيتا هما أمراض نادرة رئيسية، وتكلفة العلاج تبلغ 2.2 مليون دولار لكل علاج.

على المدى الطويل، يعملون على جعل هذا العلاج الجيني قابلاً للتطبيق داخل الجسم (بدلاً من النهج الخارجي الحالي الذي يتطلب استخراج خلايا نخاع المريض بتكلفة وتعقيد عاليين).

تعمل الشركة على عدة أمراض نادرة أخرى، ولا سيما:

• ضمور العضلات الدوشيني (DMD): مرحلة تمكين IND (دواء جديد تجريبي)
• البورفيريا الكبدية الحادة: مرحلة تمكين IND.
• ضمور العضلات الميوتوني من النوع 1 (DM1): قبل السريرية
• التليف الكيسي: قبل السريرية
• برنامجين آخرين لأمراض نادرة غير معلن عنها.

برنامج الشركة الأول للـ CAR-T الخلوي المتجانس المستهدف لأورام الخلايا البائية (السرطان) أيضًا في التجارب السريرية.

إمكانية رئيسية أخرى لـ CRISPR Therapeutics، رغم أنها ليست حول الأمراض النادرة، هي في علاج السكري من النوع 1. تم ذلك سابقًا بالتعاون مع Vertex ولكن تم قطع هذا الرابط في يناير 2024.

يمكنك أيضًا قراءة المزيد عن CRISPR Therapeutics في مقالتنا “تحرير الجينات: CRISPR Therapeutics مقابل Beam Therapeutics (BEAM ).”

2. Bluebird Bio

مع CRISPR Therapeutics، كانت Bluebird الشركة الأخرى التي حصلت على موافقة في ديسمبر 2023 لعلاج جيني لمرض فقر الدم المنجلي، تحت الاسم التجاري Lyfgenia. نفس العلاج معتمد أيضًا للثلاسيميا بيتا، تحت الاسم التجاري Zynteglo.

لم يستخدم Lyfgenia تقنية CRISPR. بل اتبع النهج “التقليدي” لعلاج الجينات باستخدام ناقل فيروسي عدائي (LVV)، وهو عائلة من الفيروسات، لتعديل الجينات.

هنا، يتم تعديل خلايا جذعية دم المرضى لتنتج هيموغلوبين خاص HbAT87Q، يعمل كأي هيموغلوبين بالغ طبيعي لكنه مشتق من العلاج الجيني ويُعطى للمريض.

لم يترجم نجاح الشركة في الحصول على موافقة Lyfgenia إلى نجاح في سعر سهمها. ومع ذلك، فإن حصول الشركة على إجمالي 3 علاجات جينية معتمدة باستخدام LVV يدل على خبرتها في استخدام الفيروسات للعلاج الجيني.

سيكون النجاح التجاري لـ Lyfgenia/Zyntelo حاسمًا لمستقبل الشركة، حيث يبدو أن خط أنابيبها لا يحتوي على العديد من المنتجات الأخرى.

3. Editas Medicine, Inc.

تأسست Editas على يد مكتشفة CRISPR-Cas9 جنيفر دودنا. بدأت Editas العمل مع Cas9 لكنها الآن تركز على نسخة مملوكة من Cas12 التي صممتها: AsCas12a.

يمكنك قراءة المزيد عن خصائص Cas12a الفريدة في مقالتنا المخصصة “ما هو CRISPR-Cas12a2؟ ولماذا يهم؟”.

لتلخيص ذلك باختصار، Cas12a فريدة لأنها:

• المشكلات الصعبة التي لا يمكن حلها باستخدام Cas9 قد تكون قابلة للحل باستخدام Cas12a
• يؤدي إلى فرص أعلى لحدوث تعديل الجينات مقارنةً بـ Cas9.
• يمكن تعديل أكثر من جين في آن واحد باستخدام Cas12a.

المصدر: Editas

يمكنك أيضًا قراءة نظرة عامة على جميع شركات جنيفر دودنا في المقال المقابل “أفضل شركات جنيفر دودنا للمراقبة.”

تتقدم Editas أكثر في مرض فقر الدم المنجلي (SCD)، حيث تشمل 40 مريضًا في تجربة سريرية بالمرحلة 1/2. من المتوقع الحصول على النتائج الأولى بحلول نهاية 2023 لكنها لم تُعلن بعد في مايو 2024. بشكل عام، Editas متأخرة عن منافسيها في العلاج الجيني لـ SCD.

المصدر: Editas

مع تزايد ازدحام العلاجات المبتكرة لهذا المرض، سيرغب المستثمرون في فحص نتائج التجارب السريرية بعمق وتقييم ما إذا كان AsCas12a ينتج نتائج متفوقة على تقنية CRISPR Therapeutics Cas9 “الكلاسيكية” التي تم اعتمادها بالفعل.

مع ذلك، تبدو Editas متقدمة في مرض نادر آخر، Leber Congenital Amaurosis (LCA). بعد توقف في 2022،  Editas Medicine (EDIT ) أعلنت في مايو 2024 أن التجربة السريرية لـ EDIT-101 شهدت تحسنًا ملحوظًا لدى 79٪ من الـ 14 مشاركًا بعد تلقيهم العلاج الجيني التجريبي. ناقشنا هذه النتائج والأخبار العامة حول تحرير الجينات بتقنية CRISPR في مقالتنا “من العمى إلى بدائل اللحم: تحرير الجينات بتقنية CRISPR يواصل تحقيق نتائج واعدة”.

4. Beam Therapeutics

تأسست الشركة في 2017، مع تركيزها على تطوير تقنية “تحرير القواعد”. تعد هذه التقنية أكثر دقة من تحرير الجينات التقليدي باستخدام CRISPR-Cas9. ويمكنها أيضًا تعديل مواقع متعددة في جين واحد أو جينات متعددة في آن واحد.

“Many existing gene editing approaches are like ‘scissors’ that cut the genome. Base editors are like ‘pencils’ that enable erasing and rewriting one letter of the genome at a time.” – Giuseppe Ciaramelle, President & CSO at Beam Therapeutics

Beam Therapeutics في مرحلة أسبق من غيرها من شركات CRISPR، من المتوقع أن تبدأ مرافق التصنيع فقط في أواخر 2023. معظم خط أنابيبها لا يزال في مرحلة البحث للانتقال إلى المرحلة الأولى من اثنتين من التجارب السريرية.

لديها تقريبًا نفس التركيزات مثل CRISPR therapeutics: أمراض الدم (مرض فقر الدم المنجلي)، الأورام، وأمراض وراثية نادرة (اضطراب استقلاب الجليكوجين و نقص ألفا-1 مضاد التربسين – AATD)، بالإضافة إلى أمراض غير معلنة بالتعاون مع Appelis و Pfizer (PFE ).

المصدر: BEAM Therapeutics

مع تزايد ازدحام مساحة علاج فقر الدم المنجلي (وهو أمر مرض لا يُشفى إلا مؤخرًا)، سيعتمد مستقبل BEAM Therapeutics على التفوق التقني المحتمل لتحرير القواعد مقارنةً بتحرير الجينات باستخدام Cas-9، وبرامجه في أمراض نادرة أخرى.

5. Sangamo Therapeutics

الشركة هي كل من شركة علاج جيني وشركة خلايا جذعية. برنامجاها الرئيسيان هما:

• علاج جيني للهموفيليا A، بالتعاون مع Pfizer، في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. من المتوقع تقديم طلبات ترخيص المستحضرات البيولوجية (BLA) بنهاية 2024.
  • كانت النتائج الأولية إيجابية جدًا، حيث أعلن Pfizer في أرباح الربع الرابع أن هذا يظل أحد أكثر أصولهم وعدًا.
• علاج جيني لمرض فابري، في المرحلة 1/2.

العلاجان الرئيسيان للخلية الجذعية قيد التطوير هما:

• علاج خلية جذعية لإزالة خطر رفض زرع الكلى، في المرحلة 1/2.
• كان لديها علاج SCD مخططًا، تم إيقافه في أوائل 2023

خط أنابيب البحث يشمل أيضًا 5 علاجات خلوية أخرى و9 علاجات هندسة الجينوم.

يمكن استخدام هندسة الجينوم لحل مشاكل عصبية مثل مرض البريون (مثل مرض جنون البقر)، هنتنغتون، وغيرها. تُطوَّر هذه البرامج بالتعاون مع Pfizer وNovartis وBiogen وTakeda.

المصدر: Sangamo

من بين جميع هذه البرامج، يعتبر الهيموفيليا هو الأكثر تقدمًا بفارق كبير.

بشكل عام، Sangamo فرصة استثمارية توفر تعرضًا لتقنيات العلاج الجيني والخلوي. وضعها المالي ثابت نسبيًا، بفضل شراكات غير مخففة مع بعض أكبر شركات الأدوية، التي توفر سيولة عند تحقيق معالم علمية وسريرية.

6. UniQure

UniQure هي الشركة التي طورت HEMGENIX ، أول علاج جيني للهموفيليا من النوع B، تم الموافقة عليه في 2022 في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي، وتكلفته 3.5 مليون دولار لكل جرعة.

الشركة لا تستخدم تقنية مشابهة لـ CRISPR، مفضلةً الناقلات الفيروسية المرتبطة بالمساعدة (AAVV)، وكانت أول من حصل على علاج AAV معتمد.

تأمل الشركة أن يتم توسيع النجاح الأخير في الهيموفيليا إلى أمراض أخرى، ولا سيما:

• مرض هنتنغتون.
• صرع الفص الصدغي (TLE)
• مرض فابري
• التصلب الجانبي الضموري (SOD1)

المصدر: Uniqure

النقاش بين استخدام تقنية AAV أو CRISPR للعلاج الجيني لا يزال مستمرًا، مع تقنيات مستندة إلى الفيروس قد تحصل على دفعة من الاكتشافات، كما نوقش في “تعزيز العلاج الجيني بالنبضات الكهربائية”.

لذا، رغم أن UniQure أقل بروزًا في الأخبار مقارنةً بمنافسي CRISPR، لا يزال لديها القدرة على إحداث فرق للعديد من مرضى الأمراض النادرة.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta هي شركة تركز على الأمراض الجينية، معظمها أمراض نادرة.

إنها الرائدة الحالية في مرض ضمور العضلات الدوشيني (DMD) وضمور العضلات المحيطي (LGMDs)، مع 4 علاجات معتمدة ومتوفرة في السوق.

انتشار DMD يقدر بحوالي شخص واحد من كل 3,500 – 5,000 مولود ذكر حول العالم. LGMD يؤثر على 2.27-10 لكل 100,000 فرد.

تستخدم الشركة تقنية أُوليجومرات الفسفورودياميديت المورفولينية (PMOs). أضافت في نهاية 2023 علاجًا جينيًا يُدعى ELEVIDYS إلى مجموعة PMOs.

المصدر: Sarepta

خط أنابيبها يركز بنفس القدر على نفس الأمراض، مما يجعل الشركة متخصصًا قويًا في هذا القطاع. ستغطي العلاجات الجينية المتنوعة لـ LGMD في خط الأنابيب في النهاية 70٪ من المرضى المعروفين.

المصدر: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio هي شركة تحرير جينات تركز تقنيًا على الفيروسات المعدلة المرتبطة بالمساعدة (AAVs) والأمراض النادرة.

منصة AAV الخاصة بها تسعى لحل معظم قيود الأجيال السابقة من AAVs، التي قللت من فائدتها لعلاجات تحرير الجينات للأمراض النادرة. الهدف هو تعبير أقوى للجين المنقول، رد فعل مناعي أقل، وتصنيع أبسط.

المصدر: RegenXbio

خط أنابيب الشركة يغطي ضمور العضلات الدوشيني (DMD)، أمراض الموكوبوليساكاريد (MPS)/مرض سانفيلبو، مرض تنكسي عصبي، وأمراض شبكية العين (منتج واحد لثلاث أمراض مختلفة بالتعاون مع AbbVie (ABBV )).

المصدر: RegenXbio

من المتوقع أن يصل سوق أمراض الشبكية العالمي إلى 17 مليار دولار خلال الخمس سنوات القادمة، مدفوعًا إلى حد كبير بالاعتلال الشبكي السكري، وسوق DMD إلى 7 مليار دولار، وMPS إلى 1 مليار دولار.

مع أن MPS هو العلاج الأكثر تقدمًا في خط الأنابيب، قد يجسر الفجوة التمويلية اللازمة لتحويل RegenXBio من شركة بيوتكنولوجية ما قبل التجارية إلى شركة علاج أمراض نادرة نشطة أيضًا في DMD وأمراض الشبكية (مع تقديم طلبات تنظيمية لمرض التنكس البقعي الرطب المتوقع في أواخر 2025).

9. Vertex

Vertex هي الرائدة في علاج التليف الكيسي، وهو مرض جيني مميت، مع 4 علاجات مختلفة تستهدف ملفات مرضى مختلفة. المرضى الذين لا يمكن علاجهم بالعلاج الحالي لديهم دواء في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، Vanzacaftor. كما يطورون علاجًا جينيًا للتليف الكيسي باستخدام تقنية mRNA.

مع ذلك، مشاركتها الرئيسية في تحرير الجينات ذات جانبين.

أولاً، مع العلاجات التي تم تطويرها بالتوازي مع CRISPR Therapeutics لأمراض الدم والآن تم اعتمادها: الثلاسيميا بيتا وفقر الدم المنجلي.

ككل، Vertex تركز بشكل كبير على البحث والتطوير، حيث يخصص 70٪ من نفقاتها التشغيلية للعثور على أدوية وعلاجات جديدة.

المصدر: Vertex

يتعاونون مع CRISPR Therapeutics للمساعدة في تطوير علاج الجينات لأمراض الدم المذكورة أعلاه. كما ذُكر، الشراكة مع CRISPR Therapeutics بخصوص السكري تم إلغاؤها.

هذا يترك Vertex مع عدة برامج بحث وتطوير أخرى في خط الأنابيب:

• علاج VX-548 للألم الحاد في المرحلة الأخيرة من التطوير وقد يكون بديلاً جديدًا للمواد الأفيونية دون خطر الإدمان وبآثار جانبية أقل.
• Inaxalpin، دواء لمرض الكلى الناجم عن APOL1، أيضًا في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية.
  • مرض كلى آخر، مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وراثيًا، في المرحلة الأولى من التجارب السريرية.
• ضمور العضلات الميوتوني النوع 1 في المرحلة 1/2
• ضمور العضلات الدوشيني
• كل خط أنابيب Alpine Immune Sciences ، الذي يركز على الأمراض المناعية الذاتية وتم الاستحواذ عليه بمبلغ 4.9 مليار دولار نقدًا في أوائل 2024.

المصدر: Vertex

يمكن لـ Vertex الاعتماد على تدفق دخلها المستقر من موقعها الريادي في التليف الكيسي (مرض نادر لم يكن قابلًا للعلاج قبل نجاح Vertex) لتمويل جميع توسعاتها إلى مجالات علاجية جديدة. كما ينبغي أن تستفيد من الموافقة الأخيرة على علاج CRISPR الجيني Exa-cel لأمراض الدم.

10. Amgen

قد تكون Amgen (AMGN ) مثالًا بارزًا على النجاح في التكنولوجيا الحيوية، سواء من حيث الإنجاز التكنولوجي أو من منظور الاستثمار. ارتفعت أسعار أسهمها من 0.11 دولار للسهم في 1984 إلى نطاق حديث يتراوح بين 225-285 دولارًا للسهم في 2022.

كان إنجازها الأول هو إنشاء أول إريثروبويتين بشري معاد تركيبه في 1989. تلت ذلك علاجات لالتهاب المفاصل الروماتويدي في 1998 وللهشاشة والعلاج السرطاني في 2010، إلى جانب علاجات بروتينية وحيوية أخرى.

لديها حاليًا إجمالي 27 علاجًا معتمدًا، تعالج 11 مليون مريض. منتجاتها الأسرع نموًا (9 منتجات بقيمة مبيعات 10.5 مليار دولار) ارتفعت مبيعاتها بنسبة 16٪ في 2022.

لديها 39 دواءً محتملًا في خط أنابيبها، منها 18 بالفعل في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، مع سيطرة قوية لأمراض الالتهاب والأورام على هذه التجارب المتقدمة.

يتضمن ذلك أيضًا عدة أمراض نادرة، بما في ذلك:

• مرض شوغرن مع DAZODALIBEP، علاج بروتين مدمج في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، و AMG 329، جسمًا أحادي النسيلة في المرحلة الثانية.
• التهاب الأوعية المرتبط بأجسام مضادة للخلية المتعادلة لدى الأطفال مع TAVNEOS، جزيء صغير في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية.
• مرض العين الدرقي مع TEPEZZA، علاج جسم أحادي النسيلة في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية.
• مرض IgG4 المرتبط ومرض الوهن العضلي مع UPLIZNA، علاج جسم أحادي النسيلة في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية.
• الذئبة الحمراء القشرية والتهاب الجلد والعضلات وميلانوسيت التهاب العضلات المضاد للسينثاز مع DAXDILIMAB، علاج جسم أحادي النسيلة في المرحلة الثانية من التجارب السريرية.
• التصلب الجلدي المنتشر النظامي وتليف الرئة مجهول السبب مع FIPAXALPARANT، جزيء صغير في المرحلة الثانية من التجارب السريرية.
• مرض العين الدرقي مع TEPEZZA، علاج جسم أحادي النسيلة في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية.

ابتكار آخر هو AMG 133، علاج السمنة الذي يُأمل أن يكون أكثر قوة من العلاجات الحالية. ميزة AMG 133 الفريدة هي نصف عمر طويل، مع جرعة كل 4 أسابيع بدلاً من العلاج الأسبوعي المطلوب لدواء Wegovy. مع تحول Wegovy بسرعة إلى أحد أكبر الأدوية الناجحة في سوق الأدوية، قد يكون هذا مهمًا لمستقبل Amgen.

كما أن الشركة لديها قسم للأدوية البيولوجية المشابهة (ما يعادل الأدوية العامة للعلاجات البيوتكنولوجية)، مع 5 أدوية معتمدة و3 أدوية في خط أنابيب البحث والتطوير.

كانت Amgen تاريخيًا واحدة من أكثر الشركات الصيدلانية ابتكارًا على الإطلاق، تقريبًا بمفردها أنشأت قطاع التكنولوجيا الحيوية.

يظهر خطها البحثي والتطويري المثير للإعجاب أن Amgen عازمة على الحفاظ على هذه السمعة، بما في ذلك من خلال التوسع إلى قطاعات جديدة مثل سوق السمنة ومواجهة الأمراض النادرة بمجموعة واسعة من الحلول المختلفة التي لا تعتمد على العلاج الجيني.