الأفيونيات من الجيل الجديد مقابل الفطريات البحرية – إعادة تصور مستقبل مسكنات الألم

الأفيونيات – أزمة مستمرة

في العشرين سنة الماضية، ارتفع عدد الوفيات بسبب جرعة زائدة من المخدرات، بما في ذلك الأفيونيات، في الولايات المتحدة من أقل من 20,000 وفاة سنوياً إلى أكثر من 100,000. بينما تأثرت هذه الظاهرة في الغالب بالرجال، فإن حالات الجرعة الزائدة بين النساء تتزايد أيضاً.

المصدر: NIDA

هذا الارتفاع بمقدار 5 أضعاف يُعزى إلى حد كبير إلى زيادة تعاطي الأفيونيات، غالباً ما يبدأ بوصفات طبية قانونية من الأطباء لعلاج الألم. في عام 2022، كان هناك 81,806 وفاة نتيجة جرعة زائدة شملت الأفيونيات، من إجمالي 107,941 وفاة، أي حوالي 4/5 من الإجمالي. وشمل ذلك أيضاً 14,716 وفاة نتيجة استخدام أفيونيات قانونية.

السبب في ارتباط الأفيونيات بوفاة الجرعة الزائدة وتعاطي المخدرات بشكل عام هو أنها إدمانية للغاية. من مقاهي الأفيون في إنجلترا الفيكتورية إلى أزمة الأفيونيات الحالية، تسبب هذا المخدر في العديد من المشكلات الاجتماعية.

وتفاقمت الأمور في العقد الأخير مع ظهور أفيونيات معدلة كيميائياً مثل الهيروين والفنتانيل، التي هي أكثر إدماناً من الأفيون والمورفين القديمين. الفنتانيل ومشتقاته خطرة بشكل خاص. بينما جرعة 200 ملغ من الهيروين قد تكون مميتة، فإن جرعة مجرد 2 ملغ من الفنتانيل يمكن أن تقتل.

المصدر: Wex Pharma

ولكن في الوقت نفسه، تُعد الأفيونيات، وهي فئة من الأدوية تشمل المورفين، من أفضل مسكنات الألم المعروفة للإنسان وأداة حيوية في العلاجات الطبية الحديثة. وإذا كنا صادقين، فإن الأفيونيات كانت دائماً عملًا تجاريًا كبيرًا، من حربين أفيونية فرضتا الدواء على الصين في القرن التاسع عشر إلى التسوية التي رفضتها المحكمة العليا مؤخرًا بقيمة 6 مليارات دولار للبائع البارود للفيبرامى وعائلة ساكلر المرتبطة به.

جزء من الحل سيكون تحسين إدارة الأفيونيات، من تجنب الوصفات غير الضرورية إلى مساعدة المرضى على التغلب على الإدمان بعد وصف الأفيونيات لهم. وربما يكون الحل الأكثر دوامًا هو العثور على مسكنات ألم بديلة لا تحمل مخاطر الاعتماد الكبيرة.

الأفيونيات من الجيل التالي

تعمل جميع الأفيونيات عن طريق الارتباط بالمستقبلات على الخلايا العصبية التي تقلل إشارة الألم. لكن هذا التأثير البيوكيميائي نفسه مرتبط أيضًا بخلق الإدمان. كما يصاحبه أعراض الانسحاب مثل ألم العضلات، والغثيان، والقيء.

والأسوأ من ذلك، يمكن للأفيونيات أن تجعل التنفس بطيئًا وسطحياً، وهو تأثير جانبي قد يصبح مميتًا في حالة الجرعات الزائدة.

لذلك، يبحث الباحثون في تعديل جزيئات الأفيونيات لتلتصق بمستقبلات الخلايا العصبية بطريقة مختلفة، على أمل تقليل الآثار الجانبية الضارة مع الحفاظ على تأثير مسكن الألم.

أظهر جزيء يُدعى C6 guano ملفًا واعدًا، بقدرة جيدة على تخفيف الألم وسهولة أكبر في الانسحاب وتغيير التنفس مقارنةً بالأفيونيات التقليدية. ومع ذلك، لم يستطع الدواء عبور الحاجز الدموي-الدماغي، مما يجعله غير مفيد لعلاج المرضى الحقيقيين.

دواء مشتق من الفنتانيل لحل أزمة الأفيونيات؟

قد يكون الباحثون من جامعة سانت لويس، جامعة واشنطن، ستانفورد، وجامعة فلوريدا قد وجدوا حلاً، وقد نشروا ذلك تحت عنوان “تعديل الإشارة بوساطة تفاعلات ماء الروابط مع موقع الصوديوم في μOR“.

ومن المفارقة إلى حد ما، أنه من خلال اختبار 10 جزيئات مختلفة وجد الباحثون RO76، وهو جزيء مشتق من الفنتانيل، يعمل بطريقة مشابهة لـ C6 Guano، لكنه يمتلك القدرة على الوصول إلى الخلايا العصبية عبر عبور الحاجز الدموي-الدماغي.

نظرًا لأن RO76 يلتقط الجزيئات القريبة من المستقبل النشط، فإنه يعمل بشكل مختلف عن الأفيونيات الأخرى.

المصدر: ACS

التفاعل الناتج مع العصب، عند اختباره على الفئران، أظهر نفس مستوى تأثير تخفيف الألم كالمرْفين، مع انخفاض كبير في تباطؤ التنفس، مما يجعل الدواء أكثر أمانًا بطبيعته. كما انخفضت آثار الانسحاب أيضًا.

ميزة أخيرة هي أن الدواء يمكن أيضًا إعطاؤه عن طريق الفم، مع تأثير مسكن قليلًا أقل، مما يفتح الطريق لاستخدامه كدواء فموي للإنسان باستخدام هذا الجزيء، وهو ما قد يكون عاملاً رئيسيًا في استبداله بالأفيونيات المستخدمة حاليًا.

على الرغم من أنه لا يزال غير مثالي، فإن هذا التحسين على الأفيونيات الحالية قد يكون خطوة جيدة إلى الأمام في تقليل عدد المرضى الذين يطورون الإدمان، وكذلك تقليل خطر وفاة الجرعة الزائدة للمستخدم، سواء كان قانونيًا أم لا.

مسكنات الألم المستخرجة من الفطريات

إبرة في كومة قش

كانت الأفيونيات هي مسكن الألم الرئيسي للألم الشديد منذ دخولها الصيدلية الحديثة على شكل المورفين، المستخرج من نبات الخشخاش المملوء بالأفيون. هذا الأصل الطبيعي يعني أنه ربما يوجد في الطبيعة مسكن ألم قوي مماثل، مع آثار جانبية أقل. وهذا ما يقترحه الباحثون الألمان في جامعة يوهانس جوتنبرغ، ومستشفى جامعة هايدلبرغ، وجامعة فورتسبورغ.

بدأ الباحثون بقاعدة بيانات تضم 40,000 مركب كيميائي طبيعي. ثم بدأوا بفحص كيفية ارتباط كل منها بمستقبل مسكن الألم على الخلايا العصبية المستخدمة من قبل أدوية الأفيونيات.

كما أجروا حسابات تقريبية استنادًا إلى الملف الكيميائي المعروف للتحقق مما إذا كانت الجزيئات مناسبة لتصبح دواءً، مثل كونها قابلة للذوبان في الماء. للقيام بذلك، استخدموا الحاسوب الفائق MOGON في جامعة يوهانس جوتنبرغ.

في النهاية، قلصوا الاختيار إلى 100 دواء مرشح، وأجروا عليها مزيدًا من الاختبارات. أدى ذلك إلى الحصول على أفضل 10 أدوية مرشحة، وخضعوا لتحليلات كيميائية حيوية:

• التحقق الأول كان من السمية عن طريق تعريض خلايا كلى بشرية له.
• ثم تحققوا مما إذا كان الارتباط القوي بالمستقبل المتنبأ به من خلال محاكاة الحاسوب يحدث فعليًا في الظروف الواقعية.
• أخيرًا، تحققوا من أن الارتباط يسبب فعلاً نوع تأثير مسكن الألم الذي كانوا يبحثون عنه.

المصدر: Chemistry Europe

في نهاية هذه العملية الشاقة، وجدوا جزيئًا واحدًا يطابق جميع معايير السلامة والارتباط وتأثيرات مسكن الألم: أنيكوينازولين B. تُنتج المادة بواسطة الفطر البحري Aspergillus nidulans، وهو ما يفسر لماذا لم يكن من الممكن اكتشافه باستخدام النهج المعتاد للتحقق من النباتات التقليدية المستخدمة مثل الخشخاش الأفيوني.

والأكثر إثارة للاهتمام، أن استخدام تحليل النسخية (الميكروأري، q-PCR، Western blot)، أو الجينات التي يُفعّلها الجزيء، يُظهر أن آلية العمل تختلف عن الأفيونيات.

هذا يفسّر لماذا أن أنيكوينازولين B يمتلك آثارًا جانبية أقل بكثير من الأفيونيات، مما يجعله مرشحًا جيدًا لاستبدال فئة الدوائية للأفيونيات ككل.

 “تشير نتائج تحقيقاتنا إلى أن هذه المادة قد تكون لها تأثيرات مشابهة لتأثيرات الأفيونيات. وفي الوقت نفسه، تسبب تفاعلات غير مرغوب فيها أقل بكثير.”
Roxana Damiescu – الباحثة الرئيسية

هذا الاكتشاف مثال جيد على كيفية أن تدفق البيانات من تحليل “متعدد الأوميكس” يمكن أن يوفر حلولًا جديدة تمامًا لمشكلة كانت في السابق لا يمكن حلها، وهو ما ناقشنا بمزيد من التفصيل في مقالتنا “التحليل المتعدد الأوميكس هو الخطوة التالية في التكنولوجيا الحيوية“.

نظرة عامة

أزمة الأفيونيات مستمرة، وفي الواقع، تزداد سوءًا. وهذا يجعل من الضروري العثور على حلول تتجاوز مجرد تقليل الضرر.

خيار محتمل هو العثور على بديل للمنتجات المستخدمة حاليًا. يمكن تحقيق ذلك إما بتعديل جزيء الأفيونيات لتقليل الآثار الجانبية أو بالعثور على فئة دوائية مختلفة تمامًا في الطبيعة.

الاستثمار في أدوية الألم

أدوية الألم هي سوق بقيمة 72.6 مليار دولار، من المتوقع أن ينمو إلى 109.6 مليار دولار بحلول 2030، أو بمعدل نمو سنوي مركب 4.2٪.

هذا أيضًا قطاع تجاري يعاني من مشكلة الإدمان، مما يعني أن أي حل طبي متفوق قد ينمو بسرعة كبيرة ويستحوذ على حصة السوق من الأدوية القائمة.

يمكنك الاستثمار في شركات متعلقة بأدوية الألم عبر العديد من الوسطاء، ويمكنك العثور على توصياتنا لأفضل الوسطاء في الولايات المتحدة الأمريكية، كندا، أستراليا، المملكة المتحدة، وكذلك العديد من البلدان الأخرى.

إذا لم تكن مهتمًا باختيار شركات صيدلانية محددة، يمكنك أيضًا النظر في الصناديق المتداولة في البورصة مثل iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) أو VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) للاستفادة من نمو قطاع الصيدلة ككل.

شركات أدوية الألم

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

تُعد Vertex الرائدة في علاج التليف الكيسي، وهو مرض وراثي مميت، حيث تقدم 4 علاجات مختلفة تستهدف ملفات تعريف المرضى المتنوعة. يمكن للمرضى الذين لا يمكن علاجهم بالعلاج الحالي أن يأملوا في دواء Vertex في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، Vanzacaftor.

كما تطور علاجًا جينيًا للشفاء الدائم من التليف الكيسي باستخدام تقنية mRNA.

المصدر: Vertex

كما سجلت Vertex مؤخرًا تاريخًا مع أول علاج جيني معتمد على الإطلاق، وهو علاج لمرض الخلايا المنجلية والثلاسيميا بيتا، تم تطويره بالتعاون مع CRISPR Therapeutics (CRSP ).

تُعد Vertex أيضًا من بين الشركات النادرة في مجال التكنولوجيا الحيوية التي تمتلك برنامجًا متقدمًا لعلاج الألم. علاجها VX-548 للألم الحاد في المرحلة الأخيرة من التطوير وقد يكون بديلاً جديدًا للأفيونيات دون خطر الإدمان ومع آثار جانبية أقل.

كما تجري أبحاثًا على جزيء صغير يُدعى VX-993، الذي أنهى بنجاح المرحلة الأولى من التجارب السريرية، ويدخل الآن المرحلة الثانية لصيغته الفموية، مع بدء تجربة سريرية (المرحلة الأولى) لصيغته الوريدية في عام 2024.

المصدر: Vertex

تمتلك Vertex تاريخًا طويلًا في اكتشاف وتسويق العلاجات الرائدة، بدءًا من التليف الكيسي، ثم في العلاج الجيني.

من المؤكد تقريبًا أنها ستحقق نفس النجاح في علاج الألم، حيث أن تطوير الأدوية نشاط غير مؤكد بطبيعته.

ومع ذلك، عند الجمع بين التقارير الأولية من مرحلة مبكرة من التجارب السريرية وسجل الشركة، من المعقول افتراض أن Vertex قد تستمر في النمو بفضل خط أنابيب البحث والتطوير الخاص بها، بما في ذلك أمراض نادرة أخرى وعلاجات ألم غير أفيونية.

المصدر: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX هي شركة صيدلانية مدرجة في هونغ كونغ وبورصة نيويورك وتملكها CK Life Sciences Int’l ( 0775.HK). إلى جانب فرع التكنولوجيا الحيوية (WEX)، تنشط CK Life Science أيضًا في مجال المكملات الغذائية (المكملات، الطعام الوظيفي، الأدوية المتاحة دون وصفة) والزراعة (كروم العنب، الملح، المبيدات الزراعية).

تركز الشركة على تطوير مسكن غير أفيوني، tetrodoxin، تحت العلامة التجارية Halneuron®. يعمل الدواء عن طريق حجب قناة الصوديوم NAv 1.7 على سطح الخلية العصبية، مما يقلل إشارة الألم.

من المعروف أن NAv 1.7 مسؤول مباشرة عن إشارات الألم، بما في ذلك عندما تُحدث الطفرات الجينية حساسية خلقية للعدم الشعور بالألم أو فرط الحساسية للألم. لذا، فإن ذلك يقدم تفسيرًا واعدًا لتأثيرات tetrodoxin كمسكن للألم.

المصدر: WEX

تم اختبار Halneuron على أشخاص يعانون من ألم سرطاني متوسط إلى شديد وكذلك على أشخاص يعانون من ألم عصبي ناتج عن العلاج الكيميائي متوسط إلى شديد.

التجربة السريرية المرحلة الثالثة لألم السرطان المرتبط بالسرطان والمرحلة الثانية لألم neuropathic الناجم عن العلاج الكيميائي أظهرت حتى الآن:

• لا دليل على الإدمان.
• لا نشوة أو شعور بالارتفاع.
• لا دليل على تطور التحمل مع الاستخدام المتكرر.
• لا أعراض انسحاب.
• ملف أمان جيد دون آثار جانبية خطيرة.
• تخفيف ألم طويل الأمد.

يبدو أن الدواء قادر أيضًا على مساعدة المرضى على تقليل استخدام الأفيونيات، من خلال تأثيره في تقليل الألم، مما يقلل الحاجة إلى الاستخدام المستمر للأفيونيات.

المصدر: WEX

ربما الأكثر إثارة للإعجاب، أن بعض المرضى أوضحوا أن تأثير المسكن قد يستمر حتى 30 يومًا بعد العلاج بينما تتطلب معظم مسكنات الألم المتاحة تجاريًا تناولًا يوميًا.

المصدر: WEX

يُعرف tetrodoxin أكثر باسم سم سم السمك المنتفخ. عند جرعات منخفضة، قد يصبح مسكنًا رائعًا دون خطر الإدمان والانسحاب المرتبط بالأفيونيات.

ومع ذلك، فهو سم قوي بحيث قد تكون الجرعة الزائدة خطرة. ومع ذلك، نظرًا لأنه لا يصاحبه أي “نشوة”، فمن غير المرجح أن يُستخدم كدواء ترفيهي. لذا، فإن الاستخدام الطبي تحت إشراف الطبيب يجب أن يكون كافيًا لضمان سلامته، حيث توجد العديد من الأدوية المعتمدة والشائعة الاستخدام التي يمكن أن تكون مميتة إذا تم تناولها بكمية مفرطة.

نظرًا لأن الجزيء يمكن أيضًا إنتاجه بواسطة البكتيريا، فإن إنتاجه على نطاق واسع لا ينبغي أن يكون مشكلة، ويمكن أن يكون بسعر منخفض نسبيًا.

هذا يجعل tetrodoxin مثالًا آخر على بديل للأفيونيات يمكن العثور عليه من خلال استكشاف العالم الطبيعي، على أمل العثور على بديل غير إدماني.