الشيخوخة جزء من الحياة – لكن هذا لا يعني أننا لا نستطيع المقاومة

من علاج السرطان إلى طول العمر

الشيخوخة وطول العمر هما عمليتان بيولوجيتان محددتان للغاية مرتبطتان بتراكم الخلايا المتقعدة (الخلايا المتقدمة في العمر). ويمكن لعلاج السرطان المعدل أن يساعد في عكس هذه العملية.

Corina Amor Vegas, أستاذة مساعدة في Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), نجحت في تعديل خلية مناعية بيضاء (ليمفوسيت T) لتهاجم الخلايا المتقعدة. هذا الإنجاز منحها مكاناً في قائمة Forbes 30 تحت 30 أوروبا 2022.

للقيام بذلك، أعادوا توجيه تقنية تسمى CAR-T (خلايا T ذات المستقبلات المدمجة للمستضد). تُستخدم CAR-T عادةً في علاج السرطان بحيث يمكن للخلايا T المعدلة أن تهاجم الخلايا السرطانية. هذه القدرة على استهداف ملف خلوي فريد في الجسم يمكن، في هذه الحالة، إعادة توجيهها للتركيز على الخلايا المتقعدة بدلاً من الخلايا السرطانية.

تُعتبر هذه الخلايا المتقعدة سبباً رئيسياً للشيخوخة لدى الثدييات وتسبب التهاباً نظامياً مع تراكمها بمرور الوقت.

تحويل خلايا CAR-T إلى علاج مضاد للشيخوخة في الفئران أدى إلى:

• انخفاض وزن الجسم
• تحسين الأيض وتحمل الجلوكوز
• زيادة النشاط البدني

جانب آخر مثير للإعجاب في استخدام CAR-T هو أنه قد يكون علاجاً مدى الحياة. استهداف الشيخوخة ليس مفهومًا جديدًا، لكن الأساليب السابقة ركزت في الغالب على الأدوية، والتي تتطلب تناول حبة أو حقنة بانتظام. قد يكون ذلك مكلفًا جدًا، غير مريح، أو يزيد من مخاطر الآثار الجانبية.

على النقيض من ذلك، تمتلك خلايا T ذاكرة طويلة ويمكنها “التعلم” من بعضها البعض. لذا يمكن لعلاجات CAR-T أن تستمر تأثيراتها لسنوات عديدة. وهذا يتناسب تمامًا مع الأمراض المزمنة، التي يُنظر إلى الشيخوخة على أنها واحدة منها بشكل متزايد، بدلاً من كونها حالة مميتة.

العديد من المسارات إلى طول العمر

بينما يبدو بحث البروفيسور فيغاس حول CAR-T واعدًا، فهذا ليس المسار الوحيد الذي يبحث فيه العلماء لتحسين طول عمر الإنسان. تركز أساليب أخرى على تجديد الخلايا المتقعدة بدلاً من استهدافها.

نعلم بالتأكيد أنه من الممكن للخلية “القديمة” أن تصبح شابة مرة أخرى من الناحية الأيضية والوراثية. هذا في الواقع يحدث في كل جيل، حيث يتم “إعادة ضبط” الخلية الأولى في الأجنة الجديدة فيما يتعلق بالشيخوخة.

هناك حجة يمكن طرحها بأن الشيخوخة شيء تطور بدلاً من كونه مجرد نتيجة ثانوية للأضرار المتراكمة (نظرية القابلية للتطور، بالمقارنة مع نظريات أخرى حول تطور الشيخخة).

في هذا السياق، تُنظر إلى الشيخخة كآلية تم اختيارها عبر التطور. وإذا كان الأمر كذلك، فهذه آلية يمكن إيقافها، وهي فكرة اكتسبت زخماً خلال السنوات العشر الأخيرة.

المصدر: Nature.com

التجدد الإيبيجيني

منذ فترة، اكتشف الباحثون طرقًا لتحويل الخلايا البالغة إلى خلايا غير ناضجة تشبه الأجنة، وهي تقنية تُسمى الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPS). بينما يمكن أن تساعد هذه التقنية في بعض علاجات الأنسجة وإصلاح الأعضاء المتضررة، فإن هذه الخلايا غير المتمايزة ليست مثالية وقد تتسبب حتى في حدوث السرطان.

لعلاج الشيخوخة، قد يكون الخيار الأفضل هو إعادة تشغيل الخلايا إلى حالة أكثر شبابًا مع الحفاظ على تمايزها.

هذه هي عملية التجدد الإيبيجيني. فهي تعيد إلى “حالة شابة” التعديلات التي تُجرى على الجينوم (الإيبيجينية) والتي تسبب الشيخوخة عبر تغيير ملف التعبير الجيني. من بين تعديلات الجينوم مع التقدم في العمر هي ميثيل الحمض النووي DNA، وتعديلات الهيستونات، وإعادة تشكيل الكروماتين، وتعديل RNA.

المصدر: Nature.com

إحدى الطرق لإجراء التجدد الإيبيجيني هي عبر جزيئات صغيرة نشطة. تميل هذه إلى أن تكون مخصصة لأعضاء أو أنسجة معينة، لذا قد يكون تجديد الجسم بالكامل مزيجًا من جزيئات متعددة.

المصدر: Nature.com

خيار آخر هو استخدام نفس الطريقة العامة لإنشاء خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات (iPS). ولكن بدلاً من إجراء إعادة برمجة طويلة الأمد (مع مخاطر السرطان المرتبطة)، يتم استهداف إعادة برمجة مؤقتة، غالبًا عبر طريقة تعتمد على الـ mRNA، وهذا ليس مختلفًا تمامًا عن لقاحات الـ mRNA. لكن بدلاً من مستضد الفيروس، يُستخدم الـ mRNA لإنتاج عامل تجديد/إعادة برمجة لفترة قصيرة.

إعادة ضبط التيلوميرات

التيلوميرات هي تسلسل جيني محدد في نهاية كل كروموسوم. لقد عُرف منذ زمن طويل أن التيلوميرات تصبح أقصر فأقصر مع التقدم في العمر، وهذا صحيح بشكل خاص في الخلايا المتضررة أو المتقعدة. لذا، فكرة إعادة نمو التيلوميرات لمكافحة الشيخوخة.

المصدر: Wikipedia

تم تعزيز هذه الفكرة عندما اكتُشف في عام 2015 أن تمديد التيلوميرات في الخلايا البشرية يجعلها “تتصرف” كخلايا أصغر سناً بكثير. تم تحقيق ذلك أيضًا باستخدام mRNA معدل. في عام 2020، وُجد أن الجزيئات الصغيرة يمكنها أيضًا تحقيق هذه النتيجة.

للأسف، إن تعديل التيلوميرات داخل جسم المرضى أثبت أنه أصعب من تعديلها في زراعات الخلايا. ومع ضرورة أن تكون تجدد التيلوميرات مؤقتة (لتجنب مخاطر السرطان)، فإن ذلك جعل عملية إعادة ضبط التيلوميرات تتأخر بعض الشيء مقارنةً بالتجدد الإيبيجيني.

نمط الحياة والتغييرات الأيضية

من المعروف بالطبع أن نمط حياة صحي يمكن أن يساعدك على العيش لفترة أطول. لكن هذه الفكرة يمكن أن تمتد أبعد.

على سبيل المثال، ثبت أن تقليل السعرات الحرارية (تناول طعام أقل طاقة) يمكن أن يطيل بشكل كبير عمر الفئران المخبرية. والأكثر إثارة للاهتمام، تقليل السعرات (40٪ أقل) في القرود، أقربائنا التطوريين، أظهر أيضًا ملف ميثيل الدم أكثر شبابًا.

دورات الساعة البيولوجية غير المتقطعة (النوم والراحة) والتمارين المنتظمة أظهرت أيضًا تأثيرها على التغييرات الإيبيجينية مثل ميثيل الحمض النووي DNA.

لذا، بينما قد يكون تحسين جيناتنا وإعادة ضبط عمر الأنسجة الحالية هو المسار نحو إطالة الحياة الحقيقية، يجب أيضًا اعتبار نمط الحياة والنظام الغذائي من الاعتبارات المهمة عند مناقشة طول العمر.

إعادة هندسة الطبيعة

الشيخوخة ظاهرة شائعة جدًا في الأنواع الحيوانية، لكن ليست في جميعها. على سبيل المثال، قنديل البحر المسمى Turritopsis Dohrnii هو، من جميع النواحي العملية، خالٍ من الموت. عندما يواجه ضررًا جسديًا أو جوعًا، يعود إلى شكل بوليب، وهو مرحلة يرقية/جنينية لتطور القنديل.

بالطبع، البشر كائنات أكثر تعقيدًا من قنديل البحر. لكن الفقاريات يمكن أن تعيش أيضًا لفترات طويلة. قروش جرينلاند قادرة على العيش ما لا يقل عن 250-500 سنة، طالما لم تتعرض لإصابة وتجد ما يكفي من الطعام. لذا، قد تكون بعض هذه القروش موجودة منذ اكتشاف أول بحارة أوروبيين لأمريكا.

قروش جرينلاند تشكل دراسة مثيرة للاهتمام، لأنها لا تظهر أيًا من الخصائص الشائعة بين معظم الحيوانات طويلة العمر:

• كائنات صغيرة أو بسيطة مثل قنديل البحر أو المحار.
• نشاط منخفض مثل السلاحف.
• عواشب مثل الفيلة.

القروش، بشكل عام، معروفة أيضًا بأنها تظهر معدلات منخفضة إلى معدومة من السرطان والأمراض التنكسية العصبية. لذا، فهم جيناتهم قد يتيح لنا تكرار ما يعمل في القروش لدى البشر.

قامت بعثة جريئة من باحثين من التشيك إلى المياه الأيسلندية، يتعاملون مع درجات حرارة شديدة البرودة، القروش، وحتى الزلازل والبراكين، بجمع بيانات جينية. اكتشفوا أن مياه جرينلاند تحتوي على بروتينات p53 و H2AX فريدة، وهما بروتينان ارتبطا سابقًا بتغيير طول العمر.

على المدى الطويل جدًا، من الممكن أن نكتشف كيفية تعديل أجسامنا بشكل دائم لتقليد طول العمر ومقاومة السرطان والأمراض لدى قروش جرينلاند. لذا، رغم أن هذا يبدو مستقبلًا بعيدًا، قد تصبح فكرة تعديل الجينات للإنسان لتحقيق أعمار تمتد لقرون حقيقة أقرب مما يُتوقع.

الأسهم التي تركز على طول العمر البشري

1. Longeveron

تعمل Longeveron على علاجات خلوية لإصلاح الأنسجة المتضررة، والأمراض التنكسية، وتأثيرات الشيخوخة.

تقنيتها الرئيسية هي Lomecel-B™. هذه خلايا تُجمع من نخاع عظام المتبرعين، تُختار، ثم تُ تُنتج جماعيًا. هي خلايا متعددة القدرات تُسمى خلايا الإشارة الطبية (MSCs) ذات القدرة على إصلاح الأنسجة المتضررة و/أو الملتهبة.

المصدر: Longeveron

تركز خطوط أنابيب الشركة على 3 تطبيقات مختلفة لـ Lomecel-B:

• Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS)، عيب خلقي في القلب.
• Alzheimer’s Disease.
• Aging Frailty، حالة التهاب مزمن منخفض المستوى منفصلة عن تأثيرات الشيخوخة الطبيعية.

تبدو نتائج التجارب السريرية المبكرة تشير إلى زيادة معدل البقاء على قيد الحياة لمرضى HLHS، وتحسن يعتمد على الجرعة في حالة ضعف الشيخوخة، وتحسين الإدراك وجودة الحياة لدى مرضى الزهايمر.

Lomecel هو طريقة قائمة على الخلايا الجذعية تهدف إلى عكس الشيخوخة أو تجديد الأنسجة المتضررة. يبدو أن هذا النهج ناجح ويظهر أن الشيخوخة يمكن تصحيحها جزئيًا على الأقل عن طريق استبدال الخلايا المتضررة بخلايا جذعية “طازجة”.

2. Lineage Cell Therapeutics

تنتج Lineage أكثر من 200 نوع مختلف من الخلايا البشرية للزرع، بدءًا بالخلايا متعددة القدرات واستخدام طريقة توجيه تمايز مملوكة.

تمتلك Lineage منتجين محتملين متقدمين في المرحلة الثانية من التجارب السريرية، و3 أخرى في مرحلة مبكرة.

المصدر: Lineage

المنتج الرائد هو OpRegen، بالتعاون مع Genentech، والذي يعالج مشاكل العين، بما في ذلك التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD). تلقت Lineage من Genentech 50 مليون دولار مقدماً وتستحق 620 مليون دولار من مدفوعات الإنجاز وحقوق ملكية ذات رقم مزدوج. حقق التجربة الأولية تجددًا شبكيًا غير مسبوق لـ 5 من 12 مريضًا.

البرنامج المتقدم الثاني هو OPC1 (زرعات خلايا الأوليغوديندروسايت) لإصابة الحبل الشوكي. قد يساعد العلاج في حماية الحبل الشوكي وتقليل عدد المرضى الذين لا يظهرون تحسنًا بشكل كبير. كانت النتائج الأولية مشجعة، حيث استعاد العديد من المرضى إحساسًا ربما لم يكونوا يحصلون عليه بدون العلاج.

المصدر: Lineage

“لم أستطع الشرب، لم أستطع إطعام نفسي، لم أستطع إرسال رسائل أو فعل أي شيء تقريبًا، كنت في الأساس مجرد وجود. لم أكن أعيش حياتي، كنت مجرد وجود.” – كريس بوسن، مريض OPC1

على المدى الطويل، قد تكون منصة VAC واعدة أيضًا. ليس فقط لأنها قد تساعد في مكافحة السرطان، بل يمكن أيضًا استخدامها لإنشاء مناعة ضد الأمراض المعدية.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx هي شركة علاج جيني تركز على الشيخوخة وتستخدم الفيروس المرتبط بالمساعد (AAV) كناقل لتوصيل الجينات. يتيح التركيز على AAV للشركة تطوير علاجات قابلة للتخصيص بدرجة عالية لمختلف الأمراض وأنواع الخلايا.

“اختلافات طفيفة في بروتينات الكابسيد يمكن أن تعدل الكفاءة التي تنقل بها الكابسيدات المختلفة الجينات إلى خلايا مختلفة، وبالتالي تسمح باختيار كابسيدات AAV مختلفة لاستهداف أنواع خلايا معينة بأكثر فعالية.”

تأتي التقنية أيضًا مع “ريبو سويتش” تشغيل/إيقاف يفعّل الجين المضاف إلى جسم المريض عند الطلب، مما يمنح مستوى تحكم عالي جدًا في العلاج الجيني.

تنشط الشركة في 3 مجالات علاجية: عينية، تنكسية عصبية (بما في ذلك مرض باركنسون)، وأمراض الغدد اللعابية.

في ديسمبر 2023، دخلت MeiraGTx في اتفاقية شراء أصول بقيمة 415 مليون دولار مع Janssen لعلاجها المتعلق بالتهاب الشبكية الصبغي المرتبط بالصبغ X (XLRP). كما تمتلك الشركة تجربتين سريريتين عينيين آخرين قيد التنفيذ بالشراكة مع Janssen.

المصدر: MeiraGTX

قد يكون المستوى المتطرف من التحكم في تنشيط العلاج الجيني لتقنية MeiraGTx ذا صلة عالية بالعلاجات المستقبلية لطول العمر. يمكننا أن نتخيل تأثيرات CAR-T أو التجدد الإيبيجيني تُعدل بهذه الطريقة، مما يقلل من مخاطر الآثار الجانبية غير المرغوب فيها التي غالبًا ما تعيق آفاق العلاجات المضادة للشيخوخة.

هذا واضح أنه أحد أهداف الشركة، حيث أنها تعمل بالفعل على نظام ribo-CAR، مع خلايا مناعية تُفعَّل عند الطلب بواسطة تقنية الريبو سويتش، بطريقة تعتمد على الجرعة، والتي يمكن أيضًا استخدامها لعلاجات CAR-T في علاج السرطان.