A Próxima Geração de Vacinas

O Poder das Vacinas

Desde sua invenção no século 19^th, as vacinas têm sido uma revolução massiva na saúde. Em parte, reduziram drasticamente a mortalidade de doenças mortais, com não menos de 154 milhões de vidas salvas nos últimos 50 anos, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).

As vacinas também erradicaram completamente a terrível doença que era a varíola, que se estima ter matado 500 milhões de pessoas nos últimos 100 anos de sua existência.

O próximo alvo pode ser a poliomielite, com os últimos focos endêmicos de poliomielite no Paquistão e Afeganistão. A poliomielite costumava matar meio milhão de pessoas a cada ano antes da vacinação.

Fonte: Fonte: Delaware Journal Of Public Health

E, claro, a recente pandemia colocou os movimentos pró- e anti‑vacina em destaque no discurso público, com a tecnologia de vacinas de mRNA fazendo uma entrada espetacular no mercado e na consciência pública.

Apesar desses sucessos, as doenças infecciosas ainda representam cerca de 40% de todas as mortes registradas no mundo. Em parte, isso se deve à cobertura vacinal insuficiente em países pobres em desenvolvimento, mas também porque algumas doenças ainda resistem ao esforço de desenvolver vacinas contra elas.

Isso pode mudar graças a muitas novas tecnologias convergindo para criar uma nova geração de vacinas.

Fonte: Phrma

Como as Vacinas Funcionam

O princípio básico de uma vacina é “treinar” o sistema imunológico antes que ele encontre uma doença perigosa causada por um vírus ou bactéria (o patógeno).

Isso funciona apresentando ao corpo parte da bactéria ou vírus patogênico (“causador da doença”) (o antígeno) ou o patógeno completo, que é morto ou enfraquecido de modo que não possa causar a doença.

Quando isso acontece, o sistema imunológico do corpo começa a desenvolver proteínas chamadas anticorpos. Esses anticorpos “se encaixam” em partes específicas do patógeno ou antígeno, reconhecendo‑o da mesma forma que uma chave e uma fechadura funcionam.

Fonte: Cusabio

É a especificidade da interação antígeno‑anticorpo que permite que o anticorpo neutralize o patógeno e proteja a pessoa contra a doença.

Você também pode assistir a este vídeo de 3 min que anima esses princípios básicos da vacinação:

Para algumas doenças, como a varíola, isso funcionou tão bem que conseguimos erradicar completamente a doença.

Mas outras são mais complicadas. Aqui estão alguns dos métodos que os patógenos podem usar para escapar das vacinas e do sistema imunológico:

• Antígenos altamente variáveis. Esta é a estratégia usada pelos vírus da gripe e do resfriado comum, com tantas variantes que a cada ano, a gripe sazonal é uma “nova” doença do ponto de vista da vacina e do sistema imunológico.
• Baixa concentração e ocultação. Algumas doenças são muito boas em se esconder do sistema imunológico. Elas geralmente causam doenças crônicas, mas se o sistema imunológico não consegue encontrá‑las, a vacinação é menos útil ou pode não funcionar de forma alguma.
• Neutralizar o Sistema Imunológico. Mais notavelmente, é assim que o HIV funciona, atacando diretamente os sistemas de produção de anticorpos do corpo.
• Ataque rápido. Algumas doenças atacam tão rapidamente que o corpo não tem tempo de reagir e produzir anticorpos suficientes a tempo. Isso é particularmente um problema com doenças muito agressivas e mortais como o Ebola.

Os Próximos Alvos da Vacinação

Infecções Crônicas

Como mencionado acima, um segmento de doenças que, em geral, resistiram aos esforços para desenvolver vacinas são as doenças crônicas.

Como essas doenças evoluíram para criar uma infecção que permanece abaixo de um limiar que acionaria uma resposta imunológica eficiente, é difícil criar uma vacina que funcione. Isso inclui alguns dos principais assassinos globais.

Malária

Houve 249 milhões de casos de malária em 2022, causando cerca de 600.000 mortes por ano, com a maioria delas sendo crianças menores de 5 anos. Esta também é uma doença muito debilitante, levando a faltas na escola e no trabalho, perda de energia, renda e oportunidades econômicas, sendo ao mesmo tempo uma causa e agravada por condições econômicas precárias.

Por exemplo, em Moçambique, a malária foi a causa de 45 % das consultas ambulatoriais e 24 % das internações hospitalares em 2015.

“O custo médio familiar associado à malária não complicada representa entre 10 % (US$ 1,63) e 21 % (US$ 3,46) dos gastos mensais de uma família em Zambézia, enquanto o custo de um caso grave (US$ 64,90 e US$ 81,08) supera a despesa média mensal per capita em mais de três vezes.”

Malaria Journal

A malária é causada por um parasita que se esconde no fígado do paciente e é transmitido por picadas de mosquito. Ela também possui mais de 60 genes de antígenos variáveis e alterna entre eles para se esconder ainda mais do sistema imunológico.

Até recentemente, desenvolver uma vacina contra a malária tem sido difícil, levando o principal esforço de controle da doença a focar na eliminação dos mosquitos. Medicamentos também são uma possibilidade, mas o parasita tende a desenvolver resistência contra moléculas antes eficientes.

Vacinas Finalmente Disponíveis

Em 2021, a OMS recomendou o uso generalizado da RTS, uma vacina contra a malária para crianças em áreas afetadas, produzida pela gigante farmacêutica GSK. Em 2023, uma segunda vacina contra a malária (R21/Matrix‑M), criada pela Universidade de Oxford, foi aprovada.

Ambas as vacinas contra a malária aprovadas não evitam totalmente a doença, mas reduzem radicalmente a gravidade dos sintomas e o risco de morte. Essas vacinas utilizam proteínas artificiais e partículas semelhantes a vírus.

Entre os candidatos a vacinas novas e mais eficientes está a vacina PfSPZ em desenvolvimento pela Sanaria. Ela está agora na Fase 2 de ensaios clínicos e usa uma versão geneticamente modificada de todo o parasita.

“Apenas as vacinas de esporozoítos de P. falciparum da Sanaria alcançaram >90 % de eficácia vacinal contra infecções de malária humana controladas”

Sanaria

 HIV/AIDS

O HIV, o vírus que causa a AIDS, infectava 39 milhões de pessoas em 2022, causando 630 mil mortes. Embora os pacientes possam ter menor mortalidade e maior qualidade de vida ao usar medicamentos anti‑HIV, uma cura e erradicação da doença provavelmente exigirão uma vacina.

Ao atacar as células CD4, parte do sistema imunológico, o vírus consegue evitar a detecção até que seja tarde demais.

Fonte: Delaware Journal Of Public Health

Desenvolver uma vacina tem sido muito difícil, e ainda não está claro o que funcionará.

Entre os esforços notáveis e curas potenciais em desenvolvimento estão:

• Gilead anticorpos neutralizantes (Teropavimab + zinlirvimab).
• 4 candidatos da HIV Vaccine Trials Network em fase 2 de ensaios clínicos.
• Iniciativa Internacional de Vacinas contra AIDS (IAVI) e o vetor de vírus da estomatite vesicular recombinante da Scripps Research (VSV).

Outros

Seria muito extenso cobrir todas as iniciativas de vacinas existentes. Você pode ler mais sobre isso neste relatório de 11 páginas.

Entre as outras doenças importantes com esforços ativos para desenvolver uma vacina contra elas estão:

• Dengue
• Ancilostomíase
• Leishmaniose
• Citomegalovírus (herpes)
• Doença de Lyme
• Herpes zóster

Infecções agressivas

Novas doenças e padrões agressivos de infecção podem sobrecarregar o sistema imunológico e levar a taxas de mortalidade muito altas em pacientes infectados.

Um exemplo são o Ebola e outras febres hemorrágicas, com taxas de mortalidade entre 30‑50 %. Atualmente existem 2 vacinas contra o Ebola, a Ervebo da Merck aprovada em 2019, e a Zabdeno+Mvabea da Johnson & Johnson (JNJ ).

Claro, outro exemplo é o coronavírus, causador da pandemia de COVID‑19, mas também dos surtos mortais anteriores da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS‑CoV) e da síndrome respiratória aguda grave (SARS) de 2002‑2004.

Nova Tecnologia de Vacinas

As gerações anteriores de vacinas baseavam‑se em algumas técnicas, como usar uma parte enfraquecida do vírus/bactéria, uma versão morta completa, apenas fragmentos, ou mais recentemente o antígeno expresso em outro vetor por meio de modificação genética.

As biosciências modernas estão agora trazendo muitos novos modos potenciais de vacinação.

Vacinas de mRNA

Amplamente promovidas e rapidamente adotadas devido à pandemia de COVID‑19, as vacinas de mRNA têm uma vantagem poderosa sobre as vacinas tradicionais.

Em vez de demorar a descobrir como inativar um vírus com segurança, ou como modificar eficientemente outro vetor, pode programar diretamente uma cura em apenas 3‑4 semanas. Isso ocorre porque o código de mRNA pode ser escrito diretamente assim que o genoma do vírus‑alvo é conhecido, algo que foi alcançado na primeira semana de identificação da Covid‑19.

Outras vacinas contra a COVID existiram durante a pandemia, mas o rápido ciclo de desenvolvimento das vacinas de mRNA as tornou a solução perfeita para uma doença nova.

Mais vacinas de mRNA estão agora em desenvolvimento, especialmente pelas duas empresas que mais se beneficiaram das vendas de vacinas de mRNA durante a pandemia.

• A Moderna está desenvolvendo vacinas de mRNA para coronavírus, gripe, bem como RSV, Zika, HIV, vírus Epstein‑Barr, vírus varicela‑zoster (VZV), norovírus, doença de Lyme e citomegalovírus.
• A BioNTech (BNTX ), parceira da Pfizer (PFE ), também está ativa, com vacinas de mRNA em desenvolvimento que cobrem herpes zóster, malária, Mpox, HSV, tuberculose e gripe.

Vacinas de Ácidos Nucleicos

Embora tecnicamente as vacinas de mRNA sejam uma subcategoria das vacinas de ácidos nucleicos, a tecnologia é mais ampla e inclui alguns outros tipos potenciais de vacinas.

A primeira são as vacinas de DNA, que utilizam uma molécula de DNA em vez de RNA. Mais de 160 vacinas de DNA diferentes estão atualmente sendo testadas em ensaios clínicos humanos nos Estados Unidos. Estima‑se que 62 % desses ensaios sejam dedicados a vacinas contra o câncer e 33 % a vacinas contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

Cultivo de Vacinas em Fazendas

Estamos acostumados a pensar nas vacinas como o vírus/bactéria completo ou partes dele. Mesmo vacinas baseadas em antígenos são produzidas multiplicando esse antígeno em organismos unicelulares.

Mas isso pode mudar com o progresso da modificação genética, com a esperança de, um dia, produzir material vacinal da mesma forma que cultivamos alimentos.

Vacinas baseadas em plantas poderiam cultivar o componente vacinal em campos abertos ou estufas. Isso reduziria radicalmente os custos de produção.

O problema é que a maioria dos antígenos não será produzida em plantas da mesma forma que em bactérias ou vírus, devido a diferentes bioquímicas celulares, notadamente os açúcares adicionados às proteínas.

Um campo mais promissor do que cultivar vacinas em plantas como milho ou trigo é o uso de microalgas. A tecnologia está começando a ser usada para vacinas animais, e a parede celular das microalgas fornece uma “cápsula” pré‑existente que torna a vacina comestível ao invés de precisar de purificação e injeção.

Organopartículas

Alterar a tecnologia fundamental de produção de vacinas não é a única forma de melhorar as vacinas.

Por exemplo, a maioria das vacinas usa “adjuvantes”, compostos químicos que estimulam o sistema imunológico. Contudo, esses podem causar efeitos colaterais indesejados, pois estimulam TODAS as reações imunológicas, não apenas as pretendidas pela vacina.

Em vez disso, uma publicação recente de uma equipe de pesquisa do MIT pode ter encontrado uma solução para aumentar a eficácia da vacina usando um novo tipo de adjuvante que aproveita a nanotecnologia.

Discutimos essa descoberta em mais detalhes em nosso artigo “Boosting Efficacy of Vaccine through Metal-Organic Nanoparticles”.

Vacina de Gripe Mista

Um ciclo de desenvolvimento mais poderoso ou rápido ainda pode deixar vírus altamente variáveis como a gripe sazonal sem uma vacina perfeitamente eficaz.

Isso ocorre porque essas vacinas visam antígenos que são altamente variáveis, permitindo que o vírus escape rapidamente da imunidade adquirida.

Pesquisadores agora descobrem que podem forçar o sistema imunológico a focar em outras seções menos variáveis do vírus. Discutimos como isso foi feito combinando 80.000 versões mutadas do vírus da gripe em nosso artigo “Flu Shots Can be Shot in the Dark – Scientists are Looking to Shed Light on a New Approach”.

Logística e Distribuição Melhoradas

Outras melhorias que podem ser feitas em relação às vacinas estão relacionadas à logística e aos métodos de administração. Muitas campanhas de vacinação enfrentam desafios logísticos, armazenamento em frio, necessidade de profissionais médicos para injetar a vacina, etc.

Por exemplo, pesquisadores de Cambridge descobriram uma forma de prender partículas virais em uma camada ultrafina de vidro de açúcar, permitindo o armazenamento a temperaturas de até 113 °F por seis meses.

Como discutido acima, uma vacina baseada em algas poderia ser administrada oralmente, como uma pílula de vitamina.

Outra opção poderia ser os microarranjos de vacina (vaccine‑MAPs), também conhecidos como patches de microneedles. Essa opção sem injeção é indolor e pode melhorar tanto os desafios logísticos quanto a adesão, tornando a administração das vacinas mais rápida.

Registros Digitais de Vacinas

Por fim, a tecnologia pode ajudar a monitorar o status de vacinação de indivíduos e de toda a população. Registros digitais podem ajudar os tomadores de decisão a projetar campanhas de vacinação melhores, antecipar epidemias e melhorar as taxas de vacinação.

Vacinas para Doenças Não Transmissíveis

Embora provavelmente não sejam tecnicamente “vacinas”, há muitos novos tratamentos semelhantes a vacinas em desenvolvimento que buscam prevenir a morte modificando a química ou o sistema imunológico do corpo.

Vacinas contra o Câncer

Como o câncer está rapidamente se tornando uma causa maior de morte do que doenças infecciosas em todo o mundo, tratamentos melhores estão se tornando cada vez mais importantes.

Tecnicamente, algumas vacinas contra o câncer já existem para cânceres induzidos por doenças infecciosas, como HPV e Hepatite B.

Outra categoria são as vacinas terapêuticas contra o câncer. Elas buscam fazer o sistema imunológico reagir às células cancerosas da mesma forma que reagiria a um patógeno infeccioso.

Isso é feito induzindo a reação imunológica contra antígenos presentes nas células cancerosas.

Já, várias vacinas contra o câncer foram aprovadas para câncer de próstata e de bexiga, bem como melanoma.

Mais estão em desenvolvimento para quase todos os tipos de câncer, especialmente os que são resistentes às terapias atualmente disponíveis, como o câncer de pâncreas.

Vacinas Antienvelhecimento

Uma possibilidade de combater o envelhecimento é criar células‑tronco pluripotentes induzidas (iPS), com enorme potencial para reparar e rejuvenescer os tecidos do corpo. Essa reprogramação poderia ser alcançada por meio de uma reprogramação genética transitória, baseada em um método de mRNA.

Esse método é muito semelhante às vacinas de mRNA, exceto que o objetivo não é criar imunidade, mas modificar temporariamente a célula‑alvo.

Examinamos a reprogramação celular transitória e outras tecnologias potenciais antienvelhecimento em nosso artigo “Aging is a Part of Life – That Doesn’t Mean We Can’t Put Up a Fight”.

Vacina contra o Alzheimer

Com o envelhecimento da população, o Alzheimer é uma preocupação crescente de saúde pública.

A empresa americana Vaxxinity relatou ensaios de fase 2 bem‑sucedidos de UB‑311, que tem como alvo formas tóxicas de beta‑amiloide no cérebro, as quais não apenas desencadearam uma resposta imunológica, mas também demonstraram segurança.

Muitas outras vacinas potenciais contra o Alzheimer estão em ensaios, com outras mirando as proteínas amiloides, bem como a proteína tau ou a inflamação.

Diabetes

A diabetes tipo 1 é uma doença autoimune em que o sistema imunológico do corpo ataca as células produtoras de insulina no pâncreas. Portanto, faz sentido que uma “vacina” que modula a imunidade possa potencialmente prevenir essa doença.

O TZIELD da Macrogenics foi aprovado em 2022 e reduz o risco de desenvolver diabetes tipo 1. Embora não seja infalível, este é um passo enorme rumo a um dia evitar totalmente o desenvolvimento da doença ou reverter os danos que ela causa.

Vacinas contra a Inflamação

Uma vacina que tem como alvo citocinas humanas, um fator chave na asma, foi inventada em 2023. Outras “vacinas” (na verdade anticorpos monoclonais) que visam a psoríase também estão em desenvolvimento.

Progresso semelhante no manejo da inflamação e de distúrbios autoimunes está em andamento, com muitos candidatos a vacinas que também visam citocinas, incluindo:

• Esclerose Múltipla, com uma vacina candidata desenvolvida na Universidade de Chicago.
• Doença inflamatória intestinal (DII) / doença de Crohn, com muitos métodos terapêuticos potenciais.
• Nanovacinas contra artrite reumatoide.

Empresas de Vacinas

1. BioNTech (BTNX)

A BioNTech está dobrando o investimento na tecnologia que forma o núcleo de seu negócio. A empresa por trás da vacina de mRNA contra a Covid vendida pela Pfizer está agora usando o dinheiro ganho durante a pandemia para expandir amplamente sua oferta.

Agora está desenvolvendo vacinas de mRNA para herpes zóster, tuberculose, malária, HIV e o vírus herpes. Isso a torna uma empresa líder no campo das vacinas de mRNA, com apenas sua concorrente Moderna (MRNA) desenvolvendo mais vacinas de mRNA que a BioNTech.

A BioNTech também está explorando o potencial do mRNA para o câncer, com 12 diferentes produtos candidatos para tratamento de câncer em seu pipeline.

Fonte: BioNTech

Finalmente, também possui em seu pipeline de P&D algumas terapias celulares e outros tratamentos potenciais contra o câncer que não são de mRNA.

O mRNA tem sido uma revolução na terapia para infecções virais. A BioNTech conta com o mRNA como uma revolução igualmente massiva na oncologia.

Com presença em todo o espectro do potencial de vacinas de mRNA, tanto para doenças infecciosas quanto para o câncer, a BioNTech oferece aos investidores exposição a ambos.

2. Immatics

A Immatics busca reprogramar o sistema imunológico para atacar células cancerosas, tornando‑se líder em “vacinas” contra o câncer, também chamadas terapias TCR.

Dois passos fundamentais são necessários:

• escolher um alvo verdadeiro de câncer que seja naturalmente e especificamente expresso em níveis significativos no tumor.
• desenvolver o TCR correto e potente que reconheça especificamente o alvo de câncer selecionado com mínima ou nenhuma reatividade cruzada com tecidos saudáveis.

Fonte: Immatics

O pipeline de P&D da empresa está dividido entre terapias onde as células são coletadas para cada paciente (autólogas) e terapias “prontas para uso” (heterólogas).

A empresa estabeleceu um forte conjunto de parcerias, incluindo com BMS, Moderna e Editas.

Fonte: Immatics

A parceria com a Moderna para uma “colaboração estratégica multi‑plataforma” foi estabelecida no final de 2023.

Os produtos da Immatics ainda estão em estágio inicial, mas têm enorme potencial, algo claramente reconhecido por líderes da indústria como BMS e Moderna.

As terapias candidatas da empresa visam melanoma e câncer nos ovários, pulmões, útero, bexiga, cabeça e pescoço, bem como outros tipos de câncer sólido.

Conclusão

A vacinação mudou o mundo, salvando centenas de milhões de vidas. E pode em breve ter um impacto igualmente grande, potencialmente eliminando doenças mortais que assolaram a humanidade por eras.

Também poderemos ver, relativamente em breve, o surgimento de novos tipos de vacinas. Algumas aproveitarão novas tecnologias para atingir doenças ainda não alvo de vacinas. Ou para criar vacinas que seriam sem injeção, indolores, comestíveis, mais baratas e que poderiam ser armazenadas à temperatura ambiente.

Finalmente, nossa compreensão aprofundada do sistema imunológico e da mecânica da inflamação pode abrir caminho para “quasi‑vacinas” que previnam ou curem doenças tão variadas como Alzheimer, asma ou diabetes.