유전자 치료 임상 시험에서 청각이 회복된 청각 장애 아동

새로운 연구는 DFNB9라는 유전성 청각 손실을 겪는 사람들의 청각 회복에 있어 유전자 치료의 효과를 입증했습니다. 전 세계적으로 15억 명 이상이 청각 손실에 영향을 받고 있는 상황에서 이는 중요한 문제입니다. 이 중 약 2,600만 명이 선천성 청각 장애, 즉 출생 시부터 존재하는 청각 손실을 겪고 있습니다.

게다가 인간에서 감각신경성(내이 손상으로 인한 청각 손실) 청각 손실은 가장 흔한 감각 결손 중 하나입니다. 선진국에서는 이 유형의 청각 손실이 신생아 1,000명당 1~2명에게 영향을 미칩니다.

지난 수십 년 동안 최초의 청각 장애 유전자가 발견되었으며, 그 이후로 120개 이상의 유전자가 비증후성 청각 손실을 일으키는 것으로 확인되었습니다. 비증후성 청각 손실은 다른 징후나 증상과 연관되지 않은 부분적 또는 전체적인 청각 상실을 의미합니다.

현재 DFNB9, 즉 상염색체 열성 청각 장애 9(DFNB9)는 두 가지 주요 특징으로 특징지어집니다: 개인이 언어를 사용하기 전의 양측 비증후성 청각 손실과 덜 흔한 온도 민감성 비증후성 청각 신경병증.

이 유전성 청각 장애는 일반적으로 생후 첫 2년 동안 청각 신경병증으로 발생합니다. 이 장애는 21kb 크기의 OTOF(오토페린) 유전자의 병원성 서열 변이로 인해 발생합니다. OTOF 유전자는 주로 와우의 내부 털세포와 뇌에서 발현되며 시냅스 소포 수송에 관여할 수 있습니다. 이 유전자의 변이가 DFNB9를 일으킵니다.

이 장애를 치료하기 위해 매스 아이 앤 이어(Mass Eye and Ear)의 연구원들이 새로운 연구를 수행했습니다. 매스 제너럴 브리검(Mass General Brigham) 소속인 매스 아이 앤 이어는 안과(눈 관리), 이비인후과(코·귀·목 관리) 및 관련 의학과 연구에 중점을 둔 보스턴 기반 전문 병원입니다. 이 국제 센터는 1824년에 설립되었으며 하버드 의과대학의 교육 병원입니다.

전문 교육 병원은 1년 이상 전에 DFNB9 아동에게 유전자 치료를 적용한 최초의 임상 시험을 시작했습니다. 또한 치료한 환자 수가 가장 많으며 현재까지 가장 긴 추적 관찰 기간을 보유하고 있습니다.

이 임상 시험은 중국 상하이에 있는 푸단대학교 안·이비인후과 병원(FDEENT)과 협력하여 진행되었습니다. 중국에서 진행된 이 시험에서는 유전자 치료를 받은 6명 중 5명의 아동이 청각 회복 및 언어 인식 능력 향상을 보였습니다. 1월 24일에 The Lancet에 발표된 결과에 따르면, 이 연구는 용량 제한 독성이 없음을 보고했으며, 이번 주 말에 이비인후과 연구 협회 연례 회의에서도 발표될 예정입니다.

현재 미국 식품의약국(FDA)에서 유전성 청각 장애를 치료하기 위해 승인된 약물은 없으며, 이는 유전자 치료와 같은 새로운 해결책의 발견으로 이어졌습니다. 이 새로운 기술은 OTOF(오토페린) 유전자의 변이로 인한 특정 형태의 상염색체 열성 청각 장애인 DFNB9 환자에게 효과적인 치료법으로 확인되었습니다.

유전자 치료 살펴보기

연구 결과를 자세히 살펴보기 전에 먼저 유전자 치료에 대해 알아보겠습니다. 이 유형의 질병 치료는 체내 세포의 유전자를 변경하여, 결함이 있는 유전자를 교체하거나 새로운 유전자를 추가함으로써 질병을 보다 효과적으로 치료하거나 대항합니다.

유전자는 DNA(디옥시리보핵산)를 포함하고 있으며, 이는 유기체의 발달과 기능에 필요한 모든 정보를 전달하는 분자입니다. 유전자가 제대로 작동하지 않으면 질병을 일으킵니다. 유전자 치료에서는 결함이 있는 유전자를 교체하거나 새로운 유전자를 추가하여 질병을 치료하거나 신체가 질병과 싸우는 데 도움을 주는 접근법을 사용할 수 있습니다.

연구자들은 변이된 유전자를 교체하는 방법을 조사하고 있습니다. 예를 들어, 많은 암 유형이 결함이 있는 p53 유전자와 연관되어 있는데, p53은 종양 성장을 억제합니다. 따라서 이 결함 유전자를 교체하면 암 세포가 사멸하도록 유도할 수 있습니다.

또 다른 방법은 개인에게 질병을 일으키는 변이된 유전자를 수정하는 것입니다. 의사가 특정 원인 유전자를 억제하면 질병 진행을 멈출 수 있습니다. 면역 체계를 훈련시켜 질병 세포를 인식하고 공격하도록 할 수도 있습니다.

이와 같이 유전자 치료는 심장병, 당뇨병, 암, 낭포성 섬유증, 혈우병, 에이즈 등 다양한 질병을 치료할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다.

하지만 아직 널리 사용되지는 않습니다. 예를 들어 미국에서는 현재 FDA와 국립보건원(NIH)의 감독 하에 임상 시험의 일환으로만 이용 가능합니다. 전 세계 연구자들은 유전자 치료를 안전하게 활용하는 방법과 그 영향을 계속 연구하고 있습니다.

유전 물질을 세포에 전달하는 방법에는 바이러스성 벡터와 비바이러스성 벡터 두 가지가 있습니다.

1990년대 초에 임상적 성공을 거둔 바이러스 벡터는 급성 및 만성 질환 모두에 사용되었습니다. 이러한 벡터는 조직을 특정하게 표적화하고, 특정 위치에 염색체 통합을 가능하게 하며, 장기적으로 분열하는 세포와 비분열 세포 모두에 효율적인 감염을 할 수 있도록 최적화될 수 있습니다.

반면 비바이러스성 유전자 전달 방법은 천연 화합물을 사용하며 비교적 안전합니다. 또한 항원의 면역 반응을 유발하는 능력인 면역원성을 낮게 가지고 있습니다. DNA 삽입 크기 제한이 없다는 장점이 있지만, 유전자 전달 효율이 낮다는 제약이 있습니다.

유전자 치료는 매우 유익하지만 문제점도 있습니다. 벡터를 운반체로 사용하기 때문에, 신체가 새롭게 도입된 운반체(예: 바이러스)를 침입자로 인식하고 공격하여 염증이나 장기 부전까지 초래할 수 있습니다.

또한 의도하지 않은 유전자 편집 가능성도 있습니다. 이러한 오프 타깃은 암과 같은 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있습니다.

유전자 치료의 높은 비용도 큰 단점 중 하나이며, 치료 비용이 수백만 달러에 이를 수 있습니다. 따라서 많은 사람들이 감당하기 어렵습니다. 그러나 유전자 치료 기업들은 이 새로운 치료가 삶의 질을 크게 향상시킨다고 주장하며 가격을 정당화합니다. 다만, 더 많은 환자군을 가진 일반적인 질병에 대한 제품이 개발되면 비용이 낮아질 것으로 예상됩니다.

수년간 유전자 치료는 선천성 맹인증을 일으키는 망막 질환을 가진 아기들을 돕고, 면역 세포를 프로그래밍하여 암 변이를 가진 세포를 인식하고 표적화했으며, 정밀 편집을 통해 겸상 적혈구 질환 및 베타 지중해 빈혈을 치료하는 데 활용되었습니다. 또한 유전자 치료는 척수 근위축증(SMA)과 같은 치명적인 신경퇴행성 질환을 방지하기 위해 필요한 유전 지시를 직접 세포에 전달함으로써 유망한 결과를 보여주고 있습니다.

따라서 유전자의 발현을 조절하거나 살아있는 세포의 생물학적 특성을 변형함으로써, 유전자 치료는 계속해서 큰 잠재력을 보여주며 다양한 질병에 대한 새로운 효과적인 치료법을 개발하기 위한 활발한 연구 분야가 되고 있습니다.

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“정말 놀라운” 연구 결과

이제 미국 매스 아이 앤 이어와 중국 푸단대학교 안·이비인후과 병원(FDEENT)이 수행한 연구로 돌아가 보겠습니다. 이 연구는 상하이 Refreshgene Therapeutics, 중국 국가 자연과학 기금, 중국 국가 핵심 연구개발 프로그램, 상하이 시 과학기술 위원회의 자금을 지원받았습니다.

청각 손실을 가지고 태어난 아이들의 경우, 장애의 50%~60%가 유전적 원인에 기인합니다. DFNB9는 OTOF 유전자의 변이로 인한 유전 질환의 한 예입니다. 이 질환은 청각에서 뇌로 소리 신호를 전달하는 데 필수적인 기능성 오토페린 단백질을 생성하지 못함으로써 발생합니다.

매스 아이 앤 이어의 Eaton-Peabody Laboratories(EPL)에서 부과학자인 Zheng-Yi Chen 박사에 따르면, 아이들이 청각을 상실하면 개입이 없을 경우 뇌 발달에 이상이 생길 수 있습니다.

이 AAV는 유전자 치료에서 특정 기능을 수행하도록 설계될 수 있으며, 임상 시험에서 효과적이고 안전한 것으로 입증되었습니다.

AAV는 인간 OTOF 유전자의 변형을 운반했으며, 연구자들은 다양한 용량으로 바이러스 벡터를 단일 주입하는 특수 수술 절차를 통해 환자들의 내이로 전달했습니다.

시험에 참여한 모든 아이들은 총 청각 상실 상태였으며, 평균 청각뇌간반응(ABR) 임계값이 95데시벨 이상이었습니다. 그러나 26주 후, 6명 중 5명의 아이들이 청각 회복을 보였으며, ABR 검사에서 40~57데시벨 감소가 관찰되었습니다. 또한 언어 인식 능력이 크게 향상되어 정상적인 대화가 효과적으로 회복되었습니다.

“이 연구의 결과는 정말 놀라웠습니다. 우리는 아이들의 청각 능력이 주마다 크게 향상되는 것을 보았으며, 말하기 능력도 회복되는 것을 확인했습니다.”

– 하버드 의대 이비인후과 부교수인 Chen

치료 중 심각한 독성 징후에 대해서는 용량 제한 독성이 관찰되지 않았습니다. 그러나 환자 추적 조사에서 48건의 이상 반응이 보고되었습니다. 이 중 96%가 저등급이며, 나머지는 일시적이며 장기적인 영향은 없었습니다.

OTOF 유전자 치료의 임상 시험을 최초로 시작한 이번 연구는 유전자 치료의 효과와 DFNB9 치료에 있어 안전한 사용에 대한 증거를 명확히 보여줍니다. 그러나 이것이 전부는 아닙니다. 이 치료법은 다른 형태의 유전성 청각 손실에도 적용 가능성을 가지고 있습니다.

“다른 형태의 유전성 청각 손실에 대한 향후 연구에 대해 진심으로 기대하고 있으며, 더 많은 환자에게 치료를 제공하고자 합니다.”

– 연구의 주요 저자인 Yilai Shu

Shu는 FDEENT의 부국장이며, 그 이전에는 매스 아이 앤 이어의 Chen 연구실에서 박사후 연구원으로 근무했습니다.

청각 손실에 대한 유전자 치료의 가능성을 보여주는 것 외에도, 이번 연구는 인간 내이에 AAV 삽입의 안전성에 대한 이해를 높이는 데 기여합니다. 일반적으로 AAV는 유전자 크기 제한이 있지만, 이번 경우 두 개의 OTOF 유전자 조각을 성공적으로 운반한 이중 AAV 벡터는 주목할 만하며, 이는 벡터가 너무 큰 다른 유전자를 다루는 데도 활용될 수 있는 길을 열어줍니다.

다음 단계에서는 연구자들이 임상 시험의 표본 크기를 확대하고 결과를 더 긴 기간 동안 추적할 계획이라고 Chen은 말했습니다.

“60년 전 인공와우가 발명된 이래로 청각 장애에 대한 효과적인 치료법은 없었습니다. 이번 성과는 모든 유형의 청각 손실과의 싸움에서 새로운 시대를 상징하는 거대한 이정표입니다.”

유전자 치료를 활용해 솔루션을 개발하는 기업들

이제 이 새로운 기술을 활용해 인간의 장애, 예를 들어 보조기기, 청각 손실, 시력 손실 등을 해결하는 몇몇 주요 기업들을 살펴보겠습니다.

#1. Spark Therapeutics

2019년에 스위스 제약 대기업 로슈에 48억 달러에 인수된 Spark Therapeutics는 2017년에 유전성 망막 질환 치료를 위한 최초의 FDA 승인을 받은 것으로 알려져 있습니다. 해당 솔루션은 희귀 유전성 실명 형태를 위한 유전자 치료제 Luxturna였습니다. 비용이 많이 들지만 300개 이상의 눈이 치료되었으며, 환자들은 수년 후에도 향상된 시력을 유지하는 놀라운 결과를 지속적으로 보여주고 있습니다.

10여 년 전 필라델피아 어린이 병원에서 분리된 Spark는 현재 더 큰 환자군을 대상으로 하는 질환에 유전자 치료제를 제공하는 새로운 제품 라인에 집중하고 있습니다. 지난해 회사는 현재까지 가장 큰 프로젝트인 5억 7500만 달러 규모의 필라델피아 유전자 치료 혁신 센터를 착공했습니다. Spark의 두 번째 시장 제품은 2014년에 Pfizer에 라이선스를 제공한 실험적 혈우병 B 치료제일 수 있으며, 동시에 혈우병 A 유전자 치료 후보는 3상 임상 시험 중이며, 또 다른 폼프병 후보는 초기 단계에 있습니다.

#2. Editas Medicine

이 회사는 중증 질환을 가진 사람들을 위해 유전자 치료를 활용하고 있습니다. Editas Medicine은 다양한 유전적 변이에 접근할 수 있는 Cas9 및 Cas12a CRISPR 뉴클레아제를 사용하고 있습니다. 최근 회사는 겸상 적혈구 질환(SCD) 치료를 목표로 하는 유전자 편집 후보물질 renizgamglogene autogedtemcel(reni-cel)의 초기 데이터를 공유했습니다. 지난달 Vertex Pharmaceuticals는 Editas와 1억 달러 규모의 라이선스 계약을 체결하여 Cas9 유전자 편집 기술을 사용하기로 했습니다.

이 유전체 편집 회사의 주가는 현재 주당 7.63달러이며, 연초 대비 24.68% 하락했습니다. Editas는 12개월(TTM) 매출 2,461만 달러를 기록했으며, EPS(TTM)는 -2.71, P/E(TTM)는 -2.82입니다.

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#3. Voyager Therapeutics

이 회사는 AAV 벡터 엔지니어링을 전문으로 하며 차세대 AAV 캡시드를 개발합니다. 올해 초 Novartis는 Voyager와 협력 및 캡시드 라이선스 계약을 체결했으며, 계약 규모는 13억 달러에 달하고, 헌팅턴병 및 SMA에 대한 유전자 치료제 개발을 목표로 합니다.

시가총액 4억 9,825만 달러인 Voyager의 주가는 현재 7.60달러이며, 연초 대비 9.95% 하락했습니다. 회사는 12개월(TTM) 매출 1억 5,839만 달러를 기록했으며, EPS(TTM)는 1.24, P/E(TTM)는 6.11입니다.

맺음말

유전자 치료는 최고의 제약 트렌드이며, 그 이유는 명확합니다. 끊임없이 진화하는 이 분야는 원인 유전자를 편집하여 청각 손실과 같은 질환을 치료할 수 있는 능력으로 의료 산업에서 중요한 초점이 되고 있습니다.

해결해야 할 여러 과제가 존재하지만, 유전자 치료 분야가 계속 확장됨에 따라 이전에는 불가능했던 삶을 변화시키는 치료법이 등장하여 의료 부문을 완전히 바꾸게 될 것입니다.

2023년까지 유전자 편집이 300억~600억 달러 규모 산업이 될 것으로 전망되는 이유를 알아보려면 여기를 클릭하십시오.