새로운 유전자 편집 치료법이 고콜레스테롤을 퇴치할 수 있다

매사추세츠에 기반을 둔 바이오테크 기업 Verve Therapeutics의 보고서에 따르면, 유전자 편집이 환자들의 콜레스테롤 수치를 눈에 띄게 낮출 수 있으며, 안전하게도 수행될 수 있다고 밝혔습니다. 이 회사는 미국 심장 협회 회의에서 유전자 편집을 이용한 실험적 콜레스테롤 저하 치료 결과를 공유했습니다.

이는 콜레스테롤 저하 약물이 심장 전문의가 권장하는 수준까지 콜레스테롤을 낮추지 못한 중증 심장 질환으로 가슴 통증과 심근경색을 겪는 소수의 환자들이 자원해 진행한 실험의 일부였습니다.

콜레스테롤은 혈액 세포에 존재하는 왁스 같은 물질로, 건강한 세포를 만들고 비타민 D와 호르몬을 합성하는 데 필요합니다. 그러나 혈액 내 콜레스테롤 수치가 높으면 혈관에 지방 침착물이 형성되어 동맥이 좁아지거나 막히게 되고, 이는 미국에서 사망 원인 1위인 심장 질환이나 뇌졸중 위험을 증가시킵니다.

미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면, 미국 성인 중 거의 5명 중 2명이 고콜레스테롤을 가지고 있습니다.

이러한 상황의 심각성을 고려해 과학자와 연구자들은 새로운 기술을 활용해 문제를 해결하려 노력하고 있습니다. 건강한 식단과 규칙적인 운동 등 생활 습관 개선 외에도, 기존 콜레스테롤 저하 방법으로는 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제와 같은 약물이 사용됩니다.

최근 몇 년간 유전자 편집 기술은 고콜레스테롤에 기여하는 유전적 요인을 다루는 데 가능성을 보여왔으며, 이번 실험은 이전에 환자에게 시도된 적이 없는 방식이었습니다.

유전자 편집 또는 게놈 편집은 식물, 동물, 박테리아와 같은 유기체의 DNA를 변경하는 기술입니다. 이 기술을 통해 과학자들은 특정 위치에서 유전 물질을 추가, 제거 또는 변형할 수 있습니다. 과학자들은 인간 질병을 연구하고 예방·치료를 위한 치료법을 개발하기 위해 게놈 편집을 활용하고 있습니다.

게놈 편집 기술이 처음 개발된 것은 수십 년 전이지만, 최근에 CRISPR가 DNA를 편집하는 대표적인 기술로 떠올랐습니다. 이 새로운 게놈 편집 도구는 다른 방법에 비해 비용이 저렴하고, 간단하며, 빠르고, 효율적이며, 정확도가 높아 많은 과학자들이 클러스터드 레귤러리 인터스페이스드 쇼트 팔린드롬 리피트(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR) 기술을 사용하고 있습니다.

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유전자 편집 치료가 콜레스테롤을 낮추다

현재 최신 실험에서 Verve Therapeutics는 뉴질랜드와 영국에서 10명의 환자를 시험에 참여시켰습니다. 이 환자들의 평균 연령은 54세였으며, 미국에서 약 백만 명에게 영향을 미치는 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)이라는 유전적 이상을 가지고 있었습니다.

Verve의 최고경영자 Dr. Sekar Kathiresan이 이끌던 이번 연구에서 환자들은 미세한 지질 나노입자를 단 한 번 주입받았으며, 그 안에는 분자 공장이 포함되어 있었습니다. 이 분자 공장은 콜레스테롤이 합성되는 간에서 특정 유전자를 편집하도록 설계되었습니다.

이 유전자는 PCSK9이며, 나쁜 콜레스테롤인 LDL(저밀도 지단백) 콜레스테롤을 증가시키는 역할을 합니다. 치료는 PCSK9를 비활성화하기 위해 베이스 편집(base editing)이라고 불리는 새롭고 정밀한 CRISPR 형태를 사용했습니다.

이번 실험에서는 지질 나노입자를 혈류를 통해 직접 간으로 운반해 PCSK9 유전자를 차단하는 것이 목표였습니다. 나노입자가 간세포에 들어가 두 개의 분자를 방출하면, 하나는 DNA에 유전자 편집 도구를 만들도록 지시하고, 다른 하나는 이 도구를 편집이 필요한 PCSK9 유전자로 안내하는 가이드 역할을 합니다.

많은 사람들은 이를 ‘거의 과학 소설과 같다’고 보지만, 단일 콜레스테롤 저하 치료는 PCSK9 유전자를 끄어 평생 동안 심장 질환으로부터 보호합니다. Verve에 따르면, 이는 인간 간에서 단일 DNA 염기를 재작성하고 임상 효과를 나타낸 ‘역대 최초 증거’라고 합니다.

“인체에서 살아있는 상태의 베이스 편집이 간에서 효율적으로 작동한다는 것을 입증한 것은 획기적인 일입니다.”

– 제럴드 슈왕, 취리히 대학교 유전자 편집 연구원 (임상 시험에 참여하지 않음)

소규모 시험에서는 환자들이 동일한 용량을 받지 않고 다양한 용량을 투여받았습니다. 낮은 용량을 받은 경우 큰 효과를 보지 못했지만, 가장 높은 용량을 받은 세 명의 환자는 LDL 수치가 크게 감소했습니다. 최고 용량에서는 55% 감소를 보였으며, 그 다음 높은 용량에서는 각각 39%와 48% 감소를 기록했습니다.

“이 전략은 혁신적일 수 있습니다. 하지만 안전성을 확보해야 합니다.”

– 카롤 왓슨, UCLA 심장 전문의

높은 용량을 받은 환자들을 살펴보면, 연구에 따르면 몇 시간 동안 독감과 유사한 증상이 나타났습니다. 이 중 두 명은 심각한 부작용을 겪었는데, 한 명은 주입 후 한 달 조금 넘어서 심정지를 겪었고, 다른 한 명은 주입 다음 날 심근경색을 경험했습니다. 사후 검증 결과 전자는 관상동맥이 많이 막혀 있었고, 후자는 가슴 통증을 겪었지만 보고하지 않았습니다. 시험의 독립적인 데이터 안전 및 모니터링 위원회는 이러한 사건들을 환자의 기존 중증 심장 질환 때문이라고 판단하고 연구를 지속하기로 결정했습니다.

회사는 내년에 더 많은 환자를 모집하고 2025년에 대규모 시험을 시작할 계획입니다. 지난해 말, 미국 식품의약국(FDA)은 시험 시작을 일시 중단했지만 올해 이를 해제하여 Verve Therapeutics가 미국에서도 환자 모집을 시작할 수 있게 했습니다. 미국 규제 기관은 회사가 정자와 난자 세포의 DNA를 변경하지 않는다는 유전자 편집에 관한 통찰과 데이터를 공유한 후 승인을 내렸습니다.

예방 심장학에서 유전자 편집의 유망한 미래

10년 전, 연구자들이 이 문제를 조사하기 시작했을 때, 변이된 비활성 PCSK9 유전자로 인해 믿을 수 없을 정도로 낮은 콜레스테롤 수치를 가진 희귀하지만 건강한 개인들을 발견했으며, 이들은 심장 질환으로부터 보호받고 있었습니다. 이는 PCSK9를 차단하는 항체를 개발하게 했으며, 환자들은 일주일에 한 번 자체 주입했습니다. 이후에는 연 2회 투여하는 RNA 주입으로 유전자의 발현을 억제하는 방법이 개발되었습니다.

2018년 초의 연구는 펜실베니아 대학교 퍼렐먼 의과대학에서 수행되었으며, 베이스 편집을 사용하면 유전적 돌연변이인 ANGPTL3 유전자의 기능 상실이 제공하는 보호 효과를 모방할 수 있어 콜레스테롤 수치와 심장 질환 위험을 낮출 수 있음을 발견했습니다.

심장 전문의와 유전자 편집 전문가에 따르면, 이러한 치료법은 예방 심장학을 혁신할 잠재력을 가지고 있습니다.

“이 분야의 베테랑이라 할지라도, 오늘은 우리가 되돌아볼 날입니다. 저는 오늘을 좋은 방향으로 루비콘을 건넌 날이라고 봅니다. 이것은 작은 발걸음이 아니라 새로운 영역으로의 도약입니다.”

– 피오도르 D. 우르노프, 캘리포니아주 버클리의 이노베이티브 게노믹스 연구소 유전자 편집자

이번 실험 결과는 전 세계 수백만 명의 환자들에게 큰 도움이 될 수 있습니다. 미국만 해도 매년 800,000명이 심장마비를 겪고 있습니다.

시험의 유망한 데이터와 치료 가능성에 힘입어 제약 대기업 Eli Lilly는 Verve Therapeutics와 협력하기 위해 6천만 달러를 투자했습니다. 그러나 이것이 전부는 아닙니다. 이 회사는 추가로 2억 5천만 달러를 들여 Verve의 프로그램에 대한 추가 권리를 인수하기로 했습니다.

Eli Lilly의 최고 과학·의료 책임자인 Dr. Daniel Skovronsky는 인터뷰에서, 지금까지 유전자 편집은 ‘다른 치료법이 없는 매우 희귀한 질병’에만 적용되어야 한다고 여겨졌지만, 이제는 이 기술을 ‘안전하고 널리 이용 가능하게’ 만들면 더 흔한 질병에도 사용할 수 있다고 밝혔습니다.

이 치료법은 특히 유전적으로 고콜레스테롤을 가지고 평생 위험이 높은 젊은 사람들에게 매우 유익할 수 있습니다. 어린 환자에게 조기에 유전자 편집을 적용하면 동맥 경화를 예방할 수 있습니다. “놀라운 약이 될 수 있다”고 말한 것은 로스앤젤레스에 있는 Cedars-Sinai Medical Center의 Smidt Heart Institute 예방 심장학 담당 이사 Dr. Martha Gulati이며, 그녀는 이번 시험에 참여하지 않았고 미국 예방 심장학회 회장입니다. 그러나 이는 아직 미래이며, 유전자 편집이 안전하고 성공적이며 지속적인 효과를 보이는지 확인해야 합니다.

따라서 흥미롭지만, 안전성이 가장 큰 우려 사항이며, 전문가들은 치료가 의도하지 않은 유전자를 편집해 암과 같은 건강 문제를 일으킬 수 있는 오프 타깃 효과에 대해 논의하고 있습니다. 그러나 회사에 따르면 인간 간 세포에서 오프 타깃 편집은 감지되지 않았으며 위험은 매우 낮다고 합니다.

첫 번째 환자는 불과 6개월 전에 치료를 받았으며, 이전에 원숭이를 대상으로 한 연구에서는 2년 반 동안 진행되어 나쁜 콜레스테롤을 최대 69% 낮추고 지속적인 효과를 보였습니다. 또한 일부 승인된 유전자 치료제의 가격이 수백만 달러에 이르는 점을 고려하면 치료 비용에 대한 우려도 존재합니다.

그럼에도 불구하고, 결과는 매우 인상적이고 흥미롭습니다. 이 놀라운 치료법은 심장마비와 뇌졸중을 예방하는 강력한 새로운 방법을 제공할 잠재력을 가지고 있습니다. 이는 분명 시작에 불과하며, 더 넓은 환자군을 대상으로 한 추가 시험이 필요합니다.

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독특한 연구 중심 방식을 통해 콜레스테롤 문제에 도전하는 기업들

이제 성인 및 젊은 세대의 심각한 콜레스테롤 문제를 해결하기 위해 혁신적인 방법을 연구하고 있는 주요 기업들을 살펴보겠습니다.

#1. Amgen

이 바이오테크 기업은 다양한 인간 치료제를 개발·제조하며 심혈관 질환 분야에서 유명합니다. 2015년 FDA는 Amgen의 콜레스테롤 저하 약물 Repatha Injection을 승인했습니다. 이 약물은 PCSK9를 억제합니다. 2021년에는 Repatha가 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 소아 환자의 나쁜 콜레스테롤을 감소시키는 용도로 FDA 승인을 받았습니다.

시가총액 1,519억 달러인 AMGN 주식은 현재 $283.90에 거래되고 있으며, 올해 8% 상승했습니다. 회사는 최근 12개월(TTM) 매출 268억 3300만 달러, EPS(TTM) 14.07, P/E(TTM) 20.18, ROE(TTM) 133.80%를 기록했습니다. Amgen은 또한 3.17%의 배당 수익률을 제공합니다.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron은 PCSK9를 표적으로 하는 약물 개발에 참여하고 있습니다. 2021년 FDA는 성인 및 소아 환자의 희귀 유전성 고콜레스테롤증 치료를 위해 Evkeeza를 승인했습니다. 올해 초에는 5세에서 11세 어린이에게도 해당 약물의 사용 확대를 승인받았습니다.

시가총액 925억 5천만 달러인 REGN 주식은 현재 $849.53에 거래되고 있으며, 올해 17.75% 상승했습니다. 회사는 최근 12개월(TTM) 매출 130억 9700만 달러, EPS(TTM) 35.05, P/E(TTM) 24.24, ROE(TTM) 17.22%를 기록했습니다.

#3. AstraZeneca

심혈관 및 대사 질환에 중점을 둔 이 제약사는 지난해 AZD8233이 LDL 콜레스테롤 수치를 73% 감소시켰다고 발표했습니다. 올해 AstraZeneca는 중국 바이오테크와 3년 계약을 체결하여 고콜레스테롤혈증을 목표로 하는 신약 개발에 협력하고 있습니다.

시가총액 2,061억 4천만 달러인 AZN 주식은 현재 $67.40에 거래되고 있으며, 올해 1.92% 하락했습니다. 회사는 최근 12개월(TTM) 매출 449억 9천만 달러, EPS(TTM) 1.89, P/E(TTM) 35.19, ROE(TTM) 16.30%를 기록했습니다. AstraZeneca는 또한 2.18%의 배당 수익률을 제공합니다.

#4. Pfizer 

이 제약 대기업은 콜레스테롤 저하 약물 연구에 참여해 왔으며, 2021년에는 비고밀도 지단백 콜레스테롤을 낮추는 항감각 치료제 vupanorsen의 2b상 시험 초기 결과를 발표했습니다.

시가총액 1,604억 달러인 PFE 주식은 현재 $28.50에 거래되고 있으며, 올해 44.56% 하락했습니다. 회사는 최근 12개월(TTM) 매출 685억 3,800만 달러, EPS(TTM) 1.82, P/E(TTM) 15.6, ROE(TTM) 11.05%를 기록했습니다. Pfizer는 또한 5.91%의 배당 수익률을 제공합니다.

#5. Novartis

이 글로벌 헬스케어 기업은 콜레스테롤 관리 분야의 연구·개발에 참여해 왔습니다. 올해 8월 Novartis는 장기적인 Leqvio(인클리시란) 데이터를 발표했으며, 이는 스타틴 치료와 병행해 연 2회 투여 시 6년 이상 LDL 콜레스테롤 감소 효과와 안전성을 지속적으로 입증했습니다.

시가총액 2,244억 4,500만 달러인 NVS 주식은 현재 $98.87에 거래되고 있으며, 2023년 기준 8.63% 상승했습니다. 회사는 최근 12개월(TTM) 매출 478억 8,500만 달러, EPS(TTM) 3.59, P/E(TTM) 27.42, ROE(TTM) 14.94%를 기록했습니다. Novartis는 또한 3.55%의 배당 수익률을 제공합니다.

이 분야에서 활동하는 다른 기업으로는 제약사 Sanofi (SNY ), 바이오제약사 Esperion Therapeutics , Merck & Co. 등이 있습니다.

전반적으로 과학계가 이 획기적인 기술의 전체적 의미를 계속 탐구함에 따라, 의학에서 유전자 편집의 약속은 점점 더 명확해지고 있습니다.

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