L’Ultimo Approccio per Combattere i ‘Superbatteri’ – Antibiotici Sintetizzati e Polimeri Antibatterici

La Minaccia della Resistenza agli Antibiotici

In un articolo pubblicato di recente, abbiamo discusso di come la resistenza agli antibiotici sia una minaccia crescente per la salute pubblica.

“La resistenza antimicrobica (AMR) ha causato direttamente 1,27 milioni di morti nel 2019, con 1 persona su 5 delle vittime un bambino di età inferiore a 5 anni. E 4,95 milioni di persone che sono morte nel 2019 hanno sofferto di infezioni resistenti ai farmaci, come infezioni delle vie respiratorie inferiori, del flusso sanguigno e intra-addominali.”

In quell’articolo, abbiamo visto come l’IA possa aiutare a trovare nuove classi di antibiotici per sconfiggere la resistenza batterica. Abbiamo anche discusso di come i virus (batteriofagi) possano essere utilizzati nel nostro articolo “Creating Living Antibiotics: BiomX vs Armata (PHGE ) ”.
Tuttavia, al momento, entro il 2050 le morti per resistenza agli antibiotici potrebbero arrivare a 10 milioni all’anno. Ciò è in parte dovuto al fatto che l’ultima scoperta di una nuova classe di antibiotici che è arrivata sul mercato nel 1987. Ma ci sono altri modi possibili per fermare le infezioni batteriche, inclusi la biologia sintetica e i polimeri sintetici.

Proteine Sintetiche

Un Nuovo Antibiotico?

Un campo emergente nella ricerca biologica consiste nel creare e/o modificare proteine con amminoacidi che normalmente non vengono utilizzati nelle cellule viventi. L’idea centrale è che le proteine possano teoricamente essere costruite con centinaia di diversi amminoacidi.  Il fatto che solo 20 amminoacidi siano usati dagli organismi viventi è semplicemente una particolarità dell’evoluzione darwiniana.

Questo metodo può essere usato per modificare composti che possiedono alcune proprietà interessanti e renderli molto più potenti.

Questo è ciò che il team del Dr Ishwar Singh ha realizzato con un potenziale nuovo antibiotico scoperto nei batteri del suolo. Produce una molecola chiamata teixobactin, che ha dimostrato di uccidere Staphylococcus aureus, incluso il MRSA resistente agli antibiotici.

Fonte: Science Direct

Fermare l’Apparizione della Resistenza

Il teixobactin potrebbe essere meno suscettibile allo sviluppo di resistenza a causa dei suoi meccanismi d’azione che mirano ai lipidi nella membrana batterica invece di proteine più adattabili. Tuttavia, persistono preoccupazioni sul fatto che un uso clinico su larga scala del teixobactin possa indurre resistenza.

Un modo per ridurre questo rischio è rendere l’antibiotico molto più potente, diminuendo il numero di batteri in grado di sopravvivere ad esso e quindi di adattarsi. Il team del Dr Singh ha scoperto che può sostituire alcuni dei mattoni proteici del teixobactin con amminoacidi non proteogenici più economici e disponibili commercialmente.

Ciò ha anche aumentato il potenziale antibatterico di 16-32 volte.

Tali risultati spettacolari potrebbero aprire un intero nuovo campo di ricerca nello sviluppo di antibiotici:

• I composti precedentemente insufficientemente attivi potrebbero essere ri-progettati per creare una nuova intera classe di antibiotici.
• Gli antibiotici che soffrono di resistenza diffusa potrebbero essere modificati per aggirare i meccanismi di resistenza.
• Nuove molecole potrebbero essere create da zero usando progetti di proteine sintetiche, possibilmente con l’uso dell’IA per progettare e selezionare l’attività antibatterica.

Polimeri Sintetici

Uccisori Universali di Batteri

Esistono effetti chimici contro i quali i batteri non sviluppano una resistenza significativa. Per esempio, l’alcol puro può disinfettare le superfici oggi così come lo faceva secoli fa.  Ciò è dovuto al fatto che l’effetto antibatterico è legato a effetti fisici fondamentali. Nel caso dell’alcol, la capacità dell’etanolo di distruggere la configurazione 3D delle proteine danneggia qualsiasi forma di vita.
Il problema nell’utilizzare tali meccanismi negli antibiotici è che, essendo universali, sono altamente tossici anche per le cellule umane. Ciò significa che generalmente non sono realmente utilizzabili all’interno del corpo di un paziente in caso di infezione.

Polimeri Sintetici Selettivi

Un fenomeno chimico universale tossico per le cellule batteriche è la distruzione delle membrane cellulari. Questo può essere ottenuto con polimeri cationici, che distruggono il gradiente chimico tra l’interno e l’esterno della cellula batterica.

Il problema nello sviluppo di antibiotici con queste molecole è che sono tossiche per le cellule dei mammiferi (cioè umane).

Un team del Texas A&M guidato dal Dr. Quentin Michaudel pensa di aver trovato un modo per risolvere il problema. Hanno scoperto che si può modificare il polimero per renderlo dannoso per i batteri ma non (o almeno molto meno) per le cellule dei mammiferi.

“Il posizionamento dei gruppi cationici vicino al nucleo dell’architettura polimerica piuttosto che su catene laterali aggiunte potrebbe migliorare sia la loro bioattività sia la selettività per le cellule batteriche rispetto a quelle dei mammiferi.” – PNAS

Più basato sulla chimica che sulla biologia, questo processo potrebbe essere esteso a molti altri polimeri con proprietà simili. A lungo termine, potrebbe essere una delle strade più promettenti per sviluppare un prodotto antibatterico/antibiotico che non indurrebbe resistenza nel tempo.

Le Aziende Che Trarranno Beneficio da Queste Scoperte

Il teixobactin è stato concesso in licenza all’azienda Novobiotic. Tuttavia, si tratta di una società privata, quindi non è accessibile alla grande maggioranza degli investitori.

I polimeri sintetici saranno probabilmente prodotti al meglio da giganti industriali con esperienza nella produzione di polimeri complessi, come BASF (BASFY) o Dow (DOW). Naturalmente, ciò potrebbe dipendere da futuri brevetti e licenze dalle università e dai ricercatori che hanno scoperto il prodotto. In ogni caso, a lungo termine, tali antibiotici usciranno dal brevetto e diventeranno una commodity chimica, il che avvantaggerà i giganti dell’industria chimica o i produttori di farmaci generici come  Sandoz Group AG (SDZNY)

Se l’IA si dimostrerà utile per verificare in anticipo la tossicità o per trovare nuovi composti seguendo le idee di queste scoperte nella biologia sintetica, le aziende che abbiamo evidenziato in precedenza, come Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), e Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc probabilmente potranno contribuire anche loro.