Creare antibiotici viventi: BiomX vs Armata (giugno 2026)

La Rivoluzione degli Antibiotici

Gli antibiotici potrebbero essere una delle tecnologie mediche più importanti mai inventate. Prima degli antibiotici, anche un piccolo taglio o una lieve infezione potevano diventare mortali. Così, a partire dagli anni ‘30, il mondo medico cambiò completamente.

“Prima di avere gli antibiotici, infezioni come la scarlattina potevano persino causare problemi cardiaci. La chirurgia spesso portava a infezioni mortali nel sangue come la batteriemia o la setticemia. 

La tubercolosi è un esempio classico di ciò che accadeva prima degli antibiotici. Il trattamento consisteva in aria fresca e riposo a letto in un sanatorio, e se si era fortunati, il sistema immunitario poteva risolverla e si guariva. Altrimenti, la condizione peggiorava e si moriva. Poi arrivò l’antibiotico streptomicina, che cambiò completamente il modo in cui la TB viene trattata.” – Un Mondo Senza Antibiotici

In parole povere, ciò significava che molte malattie oggi non letali erano in realtà enormi assassini. Era un mondo in cui la tubercolosi o la sifilide comportavano una condanna a morte e una morte dolorosa e lenta.

Il Problema degli Antibiotici

Poiché gli antibiotici salvano silenziosamente tante vite ogni giorno, abbiamo iniziato a darli per scontati. Ma questa è ben lontana da un’assunzione sicura. I batteri evolvono molto rapidamente, e il non morire per effetto degli antibiotici rappresenta una forte pressione evolutiva. Perciò è comune che un nuovo antibiotico perda la sua efficacia dopo 10‑15 anni.

L’unica cosa che ha tenuto gli antibiotici un passo avanti rispetto alla resistenza batterica è stato lo sforzo dei ricercatori di continuare a scoprire nuove molecole decennio dopo decennio. Questa è una guerra silenziosa tra ricercatori e patogeni.

Recentemente, i patogeni hanno iniziato a vincere.

La resistenza agli antibiotici è un problema in crescita, soprattutto per le malattie contratte negli ospedali. La resistenza agli antibiotici sta uccidendo non meno di 1,27 milioni di persone all’anno in tutto il mondo.

Fonte: Aphage

Peggio, il flusso di nuovi antibiotici sta diventando sempre più scarso nel tempo. Tutte le molecole facili da scoprire sono state trovate, e troppo poco denaro è stato investito nel settore.

Fortunatamente, esiste un’alternativa, che probabilmente gestirà meglio il problema della resistenza batterica.

Da Sostanza Chimica a Virus

Esiste una famiglia di virus mortali per i batteri ma completamente innocui per altri tipi di organismi viventi, come piante o animali. Sono chiamati batteriofagi o fagi. Letteralmente “mangiatore di batteri”.

Di Adenosine – Lavoro proprio, CC BY-SA 3.0

I batteriofagi sono ovunque, con una stima di 10³¹ batteriofagi sul pianeta. Hanno anche qualcosa di unico rispetto ai trattamenti chimici. Essendo organismi viventi, evolvono costantemente per tenere il passo con la difesa batterica in evoluzione. Gli scienziati pensano che questa co‑evoluzione di batteriofagi e loro prede avvenga da milioni di anni. Pertanto, è molto improbabile che vedremo mai un batterio completamente resistente a tutti i batteriofagi.

Quindi, l’idea è coltivare i batteriofagi e usarli come antibiotici viventi. Questo è qualcosa che veniva già fatto regolarmente in Georgia durante l’URSS. Tuttavia, gli antibiotici chimici, più facili da produrre in massa, erano preferiti in Occidente. L’attuale aumento della resistenza agli antibiotici ha messo in dubbio questa strategia.

Sicurezza dei Batteriofagi

Inoltre, i batteriofagi sono virus attivi. Quindi, se anche solo pochi batteriofagi raggiungono una zona di batteri infettivi, possono auto‑replicarsi e moltiplicarsi sul posto per attaccare i patogeni, ignorando completamente i tessuti del paziente. Questo li rende un buon candidato per trattare tessuti difficili da raggiungere, come i polmoni.

Secondo le linee guida FDA sui batteriofagi, sono considerati sicuri poiché sono inattivi per le cellule mammifere. Pertanto non è necessario effettuare studi tossicologici che sarebbero richiesti per gli antibiotici o studi clinici su volontari sani. Questo può ridurre significativamente i costi di sviluppo del farmaco e il tempo necessario.

Aziende che Sviluppano Terapie con Batteriofagi

In realtà ci sono molte startup che lavorano sui batteriofagi. La pagina phage.org è la migliore risorsa, elencando la maggior parte di esse. Alcuni dei luoghi più attivi nella ricerca sui batteriofagi sono la Corea, la Francia e gli USA. Tuttavia, per quanto riguarda le società quotate in borsa, a nostra conoscenza ne esistono solo 2: Armata Pharmaceuticals e BiomX.

1. Armata Pharmaceutical

Armata è una società di cui abbiamo parlato brevemente nell’articolo su Innoviva. Innoviva è il maggior azionista di Armata. Oltre al supporto di Innoviva, ha ricevuto fondi dalla Cystic Fibrosis Foundation (premio da 5 M$; investimento azionario da 3 M$) e dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti (premio da 16,3 M$).

L’azienda si concentra su infezioni respiratorie letali (fibrosi cistica, polmonite) causate da Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa resistenti agli antibiotici. Sta inoltre lavorando all’ingegneria biotecnologica di un batteriofago specializzato nell’attaccare i biofilm, una seria preoccupazione per mantenere sterili le sale ospedaliere e chirurgiche. I biofilm sono notoriamente poco reattivi agli antibiotici.

Ha 2 cocktail di batteriofagi in sperimentazioni cliniche fase 1b/2 e uno appena uscito dallo stadio pre‑clinico. Il profilo di sicurezza è stato buono finora. Alcuni risultati della fase 2 sono attesi entro la fine del 2024.

Armata sta costruendo una struttura di produzione cGMP (lo standard richiesto per la produzione biomedica) che sarà operativa entro il 2023. Questo le consentirà di mantenere la produzione internamente e di accettare la produzione su contratto da altre aziende se necessario, poiché al momento esistono pochissime capacità di produzione cGMP di batteriofagi.

L’azienda possiede anche 13 brevetti relativi ai batteriofagi, con date di scadenza fino al 2041.

2. BiomX

BiomX è similmente focalizzata sul trattamento di infezioni resistenti agli antibiotici legate alla fibrosi cistica. Lo studio clinico per questo trattamento è entrato in fase 2, con i primi risultati attesi nel 2023. I risultati clinici iniziali sono stati promettenti, includendo la penetrazione dei biofilm e un buon profilo di sicurezza.

Sta inoltre valutando il trattamento delle infezioni cutanee (dermatite atopica), con la ricerca ancora nello stadio pre‑clinico.

BiomX considera il suo mercato potenziale indirizzabile pari a 1 miliardo di dollari solo negli USA.

3. BOLT

La società si affida alla sua tecnologia di apprendimento automatico, “BOLT” (“BacteriOphage Lead to Treatment”), per progettare nuovi cocktail di fagi. BOLT è stato usato per sviluppare il trattamento per la fibrosi cistica già in sperimentazioni cliniche. Può essere usato sia per trattamenti personalizzati individuali, con un tempo di attesa di 6‑8 settimane, sia per la popolazione generale di pazienti con 1‑2 anni per sviluppare una terapia fago ottimizzata.

XMarker

L’azienda sta anche lavorando sulla tecnologia di scoperta di biomarcatori XMarker. BiomX ha stipulato 2 accordi di partnership per utilizzare XMarker per scoprire biomarcatori basati sul microbioma per la malattia infiammatoria intestinale:

1. Con Boehringer Ingelheim nel 2020.
2. Con Johnson & Johnson Innovation nel 2018.

BiomX sta anche valutando l’applicazione della sua terapia fago per infezioni di protesi articolari e per il complesso M. avium, una condizione rara e progressiva causata da infezione polmonare da Mycobacterium avium.

Profili Finanziari

1. Armata Pharmaceuticals

(ARMP )

Armata sta registrando alcuni ricavi, grazie a un finanziamento di 16,3 milioni di dollari da MTEC amministrato dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti, dalla Defense Health Agency e dal Joint Warfighter Medical Research Program. Ha ricevuto 1 milione di dollari di questi fondi nel 2021.

Armata aveva una posizione di liquidità di solo 14,9 milioni di dollari al 31 dicembre 2022. Recentemente ha raccolto più fondi da Innoviva, con un accordo di credito convertibile da 30 milioni di dollari. Questo è avvenuto dopo un collocamento privato da 45 milioni di dollari nel marzo 2022. Pertanto, si può affermare che Innoviva supporta fortemente Armata e considera il suo valore “reale” molto al di sopra della recente capitalizzazione di mercato (Innoviva valuta il valore equo di questo investimento a 156 milioni di dollari).

Con il credito convertibile, la quota di Innoviva nella società potrebbe salire all’80,7 %

Con l’ultima perdita trimestrale di 10,3 milioni di dollari, Armata ha una certa autonomia finanziaria ma potrebbe comunque aver bisogno di raccogliere più fondi prima di raggiungere la commercializzazione. C’è poco rischio di esaurire i fondi grazie al supporto di Innoviva, ma gli azionisti di minoranza potrebbero comunque subire una certa diluizione.

2. BiomX

(PHGE )

BiomX è una società completamente pre‑ricavo. Nell’ultimo trimestre, Q3 2022, ha speso principalmente per R&D (3,5 milioni di dollari) e spese generali (2,6 milioni di dollari).

BiomX dispone di 41,5 milioni di dollari in contanti e equivalenti al 30 settembre 2022. Questo le garantirebbe una pista di cassa prevista fino almeno alla metà del 2024.

Tuttavia, ci si può attendere una seria diluizione degli azionisti esistenti, poiché sono state annunciate azioni per un valore di 6 milioni di dollari in un collocamento privato e sono ancora in attesa di chiusura nel secondo trimestre del 2023. Il collocamento da 6 milioni di dollari rappresenta 24.632.245 azioni, quasi tanto quanto l’attuale conteggio di 29.748.000 azioni. Il collocamento è stato effettuato a 0,245 $ per azione, al di sotto del prezzo azionario recente.

Armata vs. BiomX

Entrambe le aziende hanno compiuto progressi impressionanti nell’introdurre i batteriofagi come trattamento approvato per la fibrosi cistica. Questi successi potrebbero essere applicati in futuro anche ad altre malattie e affezioni polmonari.

Considerando che le terapie con fagi sono state utilizzate con successo in modo routinario nel blocco sovietico e in Georgia in passato, possiamo assumere che il successo terapeutico sia perfettamente realizzabile. Pertanto, questo è un segmento della biotecnologia in cui il tasso di fallimento delle sperimentazioni cliniche è probabilmente inferiore rispetto allo sviluppo di farmaci classici. Il mercato indirizzabile è nell’ordine dei miliardi o più, e probabilmente sarà suddiviso tra meno di una manciata di aziende.

Scegliere un Rischio

La principale limitazione deriva dal fatto che la terapia con fagi è finora un segmento di ricerca poco finanziato e “sottovalutato” rispetto a tecnologie più popolari come l’editing genetico o la biologia sintetica. Pertanto, gli investitori nel segmento dovrebbero essere cauti riguardo a una possibile futura diluizione delle loro azioni a causa di futuri aumenti di capitale.

In questo contesto, entrambe le aziende comportano alcuni rischi ma differiscono.

Armata potrebbe iniziare a raccogliere presto parte dei fondi del DoD e, comunque, avere il flusso di cassa delle royalties di Innoviva a sostegno. Tuttavia, la proprietà dell’80 %+ da parte di Innoviva comporta anche il rischio imminente di una completa acquisizione. Se Innoviva prendesse il controllo totale, gli azionisti di minoranza avrebbero ben poco da fare.

BiomX ha più liquidità a disposizione ma affronta una massiccia diluizione in futuro. Inoltre, non è chiaro quanto dovrà ancora raccogliere per finanziare completamente le sperimentazioni cliniche di fase 3.

Nel complesso, Armata è molto più certa di trovare i fondi per raggiungere la commercializzazione, ma comporta un rischio per gli azionisti di minoranza a causa del controllo di fatto di Innoviva, mentre BiomX dipende maggiormente dall’accesso ai mercati dei capitali.

Considerare la Valutazione

Senza una visione interna, sembra che i prodotti di Armata e BiomX siano entrambi altrettanto promettenti, con BiomX forse 6‑12 mesi indietro nel calendario delle sperimentazioni cliniche. Pertanto, potrebbe essere che il persistente rapporto 1‑a‑5 tra la capitalizzazione di mercato di Armata e BiomX sia un po’ eccessivo, poiché il più forte supporto di Armata può essere visto sia come una sicurezza sia come un rischio.

Quindi, gli investitori disposti ad affrontare la diluizione e a scommettere che i mercati dei capitali rimangano aperti per le aziende innovative (cosa incerta in caso di crisi bancaria) potrebbero preferire una scommessa ad alto rischio/alto rendimento su BiomX.

Investitori più cauti sono probabilmente inclini a preferire la sicurezza di Armata e il suo supporto da più di 760 M$ e da Innoviva, società di investimento in royalties con flusso di cassa positivo.