MRSA è sempre più comune negli ambienti sanitari – L’IA ha appena fornito uno strumento per combatterla?

La Prima Rivoluzione Medica

Fino all’invenzione della penicillina, il primo antibiotico, un semplice’infezione polmonare o anche un piccolo taglio potevano rivelarsi letali. Questo era semplicemente un dato di fatto con cui le persone vivevano (e morivano).

Per molto tempo, nuove classi di antibiotici sono state regolarmente scoperte, garantendo che la minaccia delle infezioni batteriche fosse tenuta sotto controllo. Recentemente, l’emergere di batteri resistenti agli antibiotici ha messo in dubbio se ciò potrà rimanere vero ancora a lungo.

La resistenza antimicrobica (AMR) ha causato direttamente 1,27 milioni di morti nel 2019, con 1 persona su 5 vittima un bambino di età inferiore a 5 anni. E 4,95 milioni di persone che sono morte nel 2019 hanno sofferto di infezioni resistenti ai farmaci, come infezioni respiratorie inferiori, del sangue e intra-addominali.

Ciò è particolarmente problematico negli ospedali, dove l’uso più intenso di antibiotici e i sistemi immunitari più deboli rendono la resistenza agli antibiotici una causa principale di infezioni e morti.

nella corsa agli armamenti tra nuovi antibiotici e resistenza batterica, i batteri stanno vincendo. L’ultima scoperta di una nuova classe di antibiotici arrivata sul mercato risale al 1987. In generale, l’approccio tradizionale di setacciare alla cieca decine di migliaia di sostanze chimiche per potenziale attività antibiotica non funziona più.

Fonte: ReAct Group

MRSA – Il Disastro Sanitario Imminente

Staphylococcus aureus è un batterio che vive sulla pelle. Il Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è un batterio resistente a antibiotici comuni come la meticillina, spesso associato a resistenza ad altri trattamenti/antibiotici.

La maggior parte delle infezioni da MRSA si verifica in ospedali o contesti sanitari, ad esempio centri di dialisi o case di riposo. Può anche diffondersi tramite contatto pelle‑pelle.

A causa della sua presenza sulla pelle, Staphylococcus aureus è un candidato probabile a causare infezioni dopo interventi chirurgici o ferite aperte.

Le infezioni da MRSA uccidono più di 10.000 persone all’anno solo negli USA, con oltre 80.000 casi. Le ceppi di MRSA hanno iniziato a diventare resistenti alla vancomicina, uno degli ultimi antibiotici efficaci disponibili contro di essi.

Questo amplia lo spettro di MRSA diffuso e quasi incurabile, riportandoci all’era pre‑antibiotica di infezioni batteriche comuni e letali.

L’IA al Salvataggio

Se lo screening cieco di migliaia di candidati per nuovi antibiotici non funziona più, che ne dite di setacciare milioni di candidati in modo intelligente? Questo è il compito dei ricercatori del MIT guidati dal ricercatore James Collins.

I ricercatori del MIT usano un modello di IA di deep learning per prevedere quali molecole chimiche potrebbero avere attività antibatterica.

Innanzitutto, hanno insegnato al modello di IA quali pattern chimici sono noti per avere attività antibatterica. Poi, l’IA può analizzare milioni di molecole potenziali alla ricerca di potenziali analoghi.

Per fare ciò, i ricercatori hanno prima testato l’attività antibiotica di 39.000 molecole contro MRSA e hanno mostrato il risultato all’IA, che lo ha usato per apprendere cosa funziona.

Successivamente hanno sviluppato un metodo chiamato “Monte Carlo tree search” per rendere i risultati dell’IA più comprensibili per i ricercatori, mostrando quale sotto‑sezione della nuova molecola antibiotica è prevista essere responsabile del risultato medico.

Lavoro di Squadra dell’IA

Non è sufficiente trovare ciò che può uccidere i batteri nocivi. È anche importante verificare che i composti chimici siano sicuri per i pazienti.

Seguendo lo stesso principio della scoperta di antibiotici, i ricercatori hanno anche addestrato 3 diversi modelli di deep learning per prevedere la tossicità su 3 tipi di cellule umane.

I risultati di queste analisi verrebbero poi combinati con quelli dell’IA focalizzata su MRSA per individuare composti che siano buoni candidati sia per l’attività antibiotica sia per il profilo di sicurezza.

Questo illustra bene come la scoperta di farmaci potenziata dall’IA non dipenda solo dall’input umano, ma sempre più dall'”interazione” tra IA che “parlano” tra loro e collaborano.

Risultati Impressionanti

I ricercatori del MIT hanno analizzato non meno di 12 milioni di composti chimici. È importante notare che tutti questi 12 milioni di composti erano commercialmente disponibili, rendendo più semplice la loro commercializzazione come nuovi antibiotici, poiché la catena di fornitura per produrli è già in atto.

Con l’aiuto dell’IA, è stata stabilita una lista ristretta di 280 candidati. Sono stati testati contro MRSA, e 2 composti della stessa classe hanno mostrato di ridurre MRSA di un fattore 10. Gli antibiotici agiscono interrompendo il gradiente elettrochimico della membrana cellulare del batterio.

Questo è un nuovo successo per il team di ricerca, che in precedenza aveva scoperto 2 nuovi potenziali antibiotici (ma non utili contro MRSA), halicin e aubicin.

Cosa Significa per le Future Scoperte di Farmaci

Dalla Farmaceutica alla Biotecnologia e Ritorno alla Farmaceutica?

La scoperta di farmaci è sempre stata al centro del modello di business delle aziende farmaceutiche. È una parte vitale del business, poiché i brevetti scadono e sono necessari nuovi farmaci esclusivi per mantenere i flussi di denaro e finanziare ulteriori R&D e progressi medici.

Sfortunatamente, l’approccio di setacciare il mondo naturale e le molecole artificiali alla ricerca di nuovi composti attivi si è in parte arrestato.

Questo ha spinto l’ascesa delle biotech, che utilizzano molecole biologiche come gli anticorpi invece di sostanze chimiche. E perché le aziende farmaceutiche “old school” sono state costrette ad acquisire startup biotech, trasformandole in macchine di marketing piuttosto che in imprese guidate dalla R&D come in passato.

Se la scoperta di farmaci chimici dovesse diventare più efficace, potremmo vedere più aziende farmaceutiche tornare a investire di più in R&D e meno in acquisizioni biotech.

Ciò potrebbe avere conseguenze di vasta portata per l’industria, tra cui:

• Un ritorno alla crescita per le aziende farmaceutiche innovative.
• Una potenziale riduzione delle offerte per le startup biotech.
• La possibilità di scoprire nuovi farmaci “blockbuster” chimici per malattie finora poco trattate.

La Fusione di Tecnologia & Farmaceutica

Un altro impatto della scoperta di farmaci guidata dall’IA è che il processo sta diventando meno legato alla medicina e alla chimica e più legato ai dati e alle reti neurali.

Ciò apre il campo a relazioni più profonde tra aziende tecnologiche e farmaceutiche. Potenzialmente, l’IA per la scoperta di farmaci potrebbe diventare trasformativa per l’industria quanto lo è stata la biotecnologia negli anni ’80.

Potremmo anche assistere all’emergere di nuove joint venture tra giganti farmaceutici e giganti dell’IA. Per esempio, una società di scoperta di farmaci co‑possessa da giganti come Pfizer (PFE ) o Novartis da una parte e Google o Microsoft (MSFT ) dall’altra.

Se la scoperta di farmaci con IA dovesse diventare uno dei principali centri di profitto dell’IA, potremmo anche vedere aziende tecnologiche acquisire aziende farmaceutiche.

Il Potere dei Dati

Le IA sono costruite grazie a enormi tesori di dati. La ricerca del MIT non è stata un’eccezione e si è basata principalmente sul database Mcule. Il settore dei fornitori di dati digitali per la scoperta di farmaci è ancora nelle sue fasi iniziali ed è dominato da enti non profit e startup private.

Nel lungo periodo, probabilmente vedremo una consolidazione del settore e forse l’emergere di pochi fornitori chiave che saranno anche quotati in borsa.

Prevedere la Tossicità “In‑silico”

Un ultimo effetto della scoperta del MIT è ripensare come prevedere la tossicità chimica e il successo delle sperimentazioni cliniche.

Fino a poco tempo fa, l’esperienza umana & l’intuizione e i modelli animali & in‑vitro erano i metodi di riferimento per valutare i rischi associati a una nuova molecola.

Il deep learning dell’IA potrebbe aiutare non solo a trovare nuove classi di antibiotici, ma anche a prevedere quali candidati siano probabilmente non tossici. Questo apre la possibilità di usare l’IA per ridurre il numero di farmaci che falliscono la fase I delle sperimentazioni cliniche, progettata per testare la tossicità negli esseri umani.

Circa il 35 % dei candidati chimici fallisce nella fase I delle sperimentazioni cliniche. Ridurre questo numero accelererebbe lo sviluppo dei farmaci e ridurrebbe i costi medi di R&D.

Fonte: Duxin Sun et al

Le 3 Principali Aziende che Beneficiano della Scoperta di Farmaci con IA

Questa scoperta del MIT è stata finanziata da fondazioni, enti non profit e finanziamenti pubblici. Tuttavia, gli investitori possono ottenere esposizione alla scoperta di farmaci guidata dall’IA attraverso diverse azioni quotate in borsa.

In generale, le aziende che forniscono sistemi digitali e IA per la scoperta di farmaci possono essere organizzate su due scale:

1. Computazionale rispetto all’integrazione di dati wet (biologici).
2. Stadio di sviluppo, partnership e risorse computazionali/dati.

Fonte: Recursion

(Le aziende in questa lista utilizzeranno strumenti IA, come, ad esempio, hardware NVIDIA (NVDA ). Tuttavia, ci concentriamo qui esclusivamente su aziende di scoperta di farmaci e non sull’IA in generale).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Grafico dei prezzi

L’azienda è specializzata in modelli basati sulla fisica per trovare la molecola migliore per un dato obiettivo, bilanciando metriche conflittuali come potenza, solubilità, emivita, sintetizzabilità, ecc.

Utilizza anche il machine learning, ma l’aggiunta di un modello basato sulla fisica le consente di essere testata in campi totalmente nuovi per i quali non esiste un set di dati per “addestrare” l’IA. Questo permette a Schrödinger (SDGR ) di passare da 1 miliardo di molecole potenziali a sole 8 solide candidate in pochi giorni, esclusivamente tramite calcolo digitale.

Fonte: Schrodinger

Schrödinger ha firmato con Bayer un accordo di collaborazione di 5 anni nel 2020 per un fatturato di 10 milioni di dollari. L’idea dell’accordo è di utilizzare la tecnologia Schrödinger insieme a Bayer nei modelli di previsione in‑silico.

Un’altra partnership recente è con Lilly nel 2022, con fino a 425 milioni di dollari in pagamenti milestone totali per scoperte di successo.

Collaborazioni passate includono Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb e altre piccole aziende farmaceutiche.

Nel complesso, Schrödinger sta costruendo un portafoglio in crescita, includendo sempre più molecole proprietarie e di piena proprietà. Attualmente ha 8 prodotti nel suo pipeline proprietario, con 2 in fase I di sperimentazioni cliniche. E 23 prodotti in programmi e collaborazioni partner, con 5 in fase I e 3 in fase II di sperimentazioni cliniche.

Fonte: Schrodinger

Sebbene non sia ancora in profitto, l’azienda non è ancora redditizia, concentrandosi su espansione e spese R&D per migliorare la sua tecnologia. Non dovrebbe rappresentare una preoccupazione seria a breve termine, poiché l’azienda dispone di diversi anni di liquidità sul bilancio.

Sta anche valutando l’espansione verso nuovi segmenti oltre la scoperta di farmaci, come biofarmaci complessi o addirittura materiali come prodotti chimici, batterie o polimeri.

Fonte: Schrodinger

Gli investitori vorranno tenere d’occhio le nuove collaborazioni, poiché rifletteranno i progressi della tecnologia di Schrödinger, valutati dai leader del settore, così come il possibile successo nell’espandere la tecnologia di base a nuovi mercati.

2. Exscientia

L’azienda utilizza l’IA per sviluppare terapie di precisione.

Gestisce una tecnologia di scoperta di farmaci “full stack” basata sull’IA con software dedicato in ogni fase del processo di scoperta.

Fonte: Exscientia

Invece di analizzare molecole esistenti, l’Precision Design AI di Exscientia progetta molecole su misura per corrispondere al target individuato dal suo Precision Target AI.

La tecnologia di Exscientia riduce del 70 % il tempo necessario per passare da un target biologico a trovare un farmaco corrispondente e rende il processo dell’80 % più efficiente in termini di capitale.

Ciò ha prodotto 4 composti in fasi cliniche iniziali, focalizzati principalmente su oncologia (cancro) e malattie infiammatorie. L’azienda mostra un potenziale di 4 miliardi di dollari in milestone pre‑commerciali.

Fonte: Exscientia

L’azienda sta appena iniziando a registrare ricavi ma ha una lunga riserva di liquidità per diversi anni sul bilancio.

Posizionandosi all’incrocio tra scoperta di farmaci con IA e terapia di precisione, Exscientia punta a due dei campi più trasformativi della scienza medica. Dal giudizio delle partnership consolidate con Merck, Sanofi e BMI, anche altre grandi aziende farmaceutiche considerano la piattaforma di grande potenziale.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Grafico dei prezzi

Più le IA si coinvolgono nella scoperta e nello sviluppo di farmaci, più i dati diventeranno preziosi per addestrare le IA.

La biologia è un campo estremamente complesso, con dati integrati e verificati talvolta scarsi. Questo è un problema serio quando qualsiasi errore crea bias, limitazioni ed errori nell’IA, che potrebbe dover essere riaddestrata da zero.

Un altro problema è la quantità enorme di dati necessari, ben oltre la capacità umana di generarli e organizzarli manualmente.

È per rispondere a queste limitazioni che Recursion ha costruito la sua piattaforma, con la missione di “trasformare la scoperta di farmaci in un problema di ricerca”. Combina laboratorio “dry” (in silico) e laboratorio “wet” (campioni biologici) con:

• Una libreria di 1,7 milioni di piccole molecole.
• Culture cellulari, editing genico CRISPR, fattori solubili, virus vivi, ecc.
• Un flusso di lavoro robotico di laboratorio automatizzato che consente fino a 2,2 milioni di esperimenti ogni settimana.
• Microscopi ad alta velocità e sistemi di sequenziamento.
• Feed video continui da telecamere, che registrano misurazioni olistiche dei comportamenti animali.
• Risorse computazionali avanzate, che hanno generato >21 petabyte di dati proprietari ad alta dimensionalità.
• Dati ADMET (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicologia).

Questo crea set di dati unici (e massivi) di proteomica (livelli proteici), trascrittomica (livelli di mRNA), fenomica (morfologia cellulare), ADMET e “in‑vivonomics” (comportamenti animali). L’azienda sta anche valutando di aggiungere metabolomica e genomica ai suoi set di dati in futuro.

Questa ricchezza di dati consente una gamma più ampia di candidati in fase precoce ma un imbuto più stretto in seguito. Dovrebbe anche accelerare lo sviluppo di candidati farmaceutici ad alto potenziale.

Fonte: Recursion

Il potenziale di questo approccio non è sfuggito ai giganti farmaceutici, con collaborazioni in espansione nella Fibrosi (Bayer) e nelle Neuroscienze (Roche‑Genentech).

L’azienda ha anche ricevuto un investimento di 50 milioni di dollari da NVIDIA nel luglio 2023, il nuovo gigante dell’hardware di calcolo IA. Questo è avvenuto subito dopo che Recursion ha acquisito a maggio 2023 le startup pre‑cliniche focalizzate sulla chimica dei farmaci, Cyclica e Valance, per un totale di 87,5 milioni di dollari.

In totale, l’azienda prevede circa 13 miliardi di dollari in potenziali milestone attraverso più di 50 programmi possibili, più royalties.

Le partnership con aziende tecnologiche (NVIDIA) e farmaceutiche (Bayer, Roche), così come le acquisizioni di startup IA‑farmaci più piccole, potrebbero indicare che Recursion sta diventando una pietra angolare dell’industria e un potenziale acquirente seriale, con l’obiettivo di diventare una delle prime aziende a scalare i dati biologici a un volume precedentemente ineguagliato.