10 Azioni di Società Specializzate in Malattie Rare

Malattie Rare – Curare l’Incurabile

Sebbene non siano completamente risolte, molte gravi malattie mortali che hanno afflitto l’umanità sono diventate più gestibili nell’ultimo secolo, dalle infezioni batteriche (antibiotici) e virali (vaccini) al diabete (insulina).

Esiste, tuttavia, un’ampia gamma di malattie rare che sono ancora per lo più incurabili. Nella maggior parte dei casi ciò è dovuto al fatto che queste malattie non sono causate da una minaccia esterna, ma da una disfunzione biologica all’interno delle stesse cellule del paziente. Questo sta cambiando rapidamente, grazie ai progressi nelle bioscienze.

Da un lato, con il genoma umano sequenziato e metodi analitici molto più avanzati, gli scienziati possono finalmente comprendere quali siano le cause alla radice delle malattie rare. Anche l’IA ora aiuta a interpretare i dati e a fornire nuove intuizioni.

Dall’altro lato, nuove tecnologie come il gene editing aprono la possibilità di correggere cellule o organi difettosi, ripristinando la funzione normale.

Le malattie rare colpiscono ciascuna meno di 1 persona su 2.000, con più di 6.000 diverse malattie rare. Nonostante la loro rarità individuale, insieme colpiscono circa il 4 % della popolazione, con fino a 30 milioni di persone solo in Europa.

3/4 delle malattie rare colpiscono i bambini, il 72 % è di origine genetica, e ci vogliono in media 5 anni perché i pazienti con malattie rare ricevano una diagnosi.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Ripetizioni Palindromiche Corte Interspaziate Regolarmente Raggruppate) è uno strumento recentemente scoperto per il gene editing. Consente un editing genico molto preciso e diretto, e i suoi scopritori hanno vinto il Premio Nobel 2020.

Fonte: Lab Associates

Ciò che distingue CRISPR Therapeutics è il team di fondatori di alto livello, tra cui la Dott.ssa Emmanuelle Charpentier, una delle co-scopritrici della tecnologia CRISPR‑Cas9.

CRISPR Therapeutics sta sviluppando una piattaforma di editing genico CRISPR/Cas9 efficiente e versatile per terapie volte a trattare emoglobinopatie, cancro, diabete e altre malattie.

La prima terapia che stavano avanzando mirava alle malattie del sangue β‑talassemia e anemia falciforme.

Ora è stata approvata con il nome commerciale Casgevy per entrambe le applicazioni, diventando la prima-ever terapia genica CRISPR approvata. L’anemia falciforme e la beta‑talassemia sono importanti malattie rare, e il trattamento ha un prezzo di 2,2 milioni di dollari per terapia.

Nel lungo periodo, stanno lavorando per rendere questa terapia genica realizzabile in‑vivo (anziché l’attuale approccio ex‑vivo, che richiede l’estrazione costosa e complessa delle cellule del midollo del paziente).

L’azienda sta lavorando su diverse altre malattie rare, in particolare:

• Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD): fase di abilitazione IND (Investigational New Drug)
• Porfiria epatica acuta: fase di abilitazione IND.
• Distrofia Miotonica Tipo‑1 (DM1): preclinica
• Fibrosi Cistica: preclinica
• 2 altri programmi di malattie rare non divulgati.

Il primo programma CAR‑T allogenico dell’azienda, mirato a neoplasie B‑cell (cancro), è anch’esso in fase clinica.

Un altro grande potenziale per CRISPR Therapeutics, sebbene non riguardi le malattie rare, è la cura del diabete di tipo‑1. Questo era stato precedentemente realizzato in collaborazione con Vertex ma questo link è stato interrotto a gennaio 2024.

Puoi anche leggere di più su CRISPR Therapeutic nel nostro articolo “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics”.

2. Bluebird Bio

Insieme a CRISPR Therapeutics, Bluebird è stata l’altra azienda che ha ottenuto l’approvazione nel dicembre 2023 per una terapia genica sull’anemia falciforme, con il nome commerciale Lyfgenia. La stessa terapia è approvata anche per la beta‑talassemia, con il nome commerciale Zynteglo.

Lyfgenia non ha utilizzato CRISPR. Invece, ha seguito la via “tradizionale” della terapia genica utilizzando un vettore lentivirale (LVV), una famiglia di virus, per modificare i geni.

Qui, le cellule staminali del sangue dei pazienti SDC sono geneticamente modificate per produrre un’emoglobina speciale HbAT87Q, che funziona come qualsiasi normale emoglobina adulta ma è derivata da terapia genica e consegnata al paziente.

Il successo dell’azienda nell’approvazione di Lyfgenia non si è tradotto in un aumento del prezzo delle azioni. Tuttavia, il fatto che l’azienda abbia ottenuto un totale di 3 terapie geniche approvate usando LVV indica la sua competenza nell’uso dei virus per la terapia genica.

Il successo commerciale di Lygenia/Zyntelo sarà cruciale per il futuro dell’azienda, poiché il suo pipeline sembra non contenere molti altri prodotti.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas è stata fondata dalla scopritrice di CRISPR‑Cas9 Jennifer Doudna. Editas ha iniziato a lavorare con Cas9 ma ora è focalizzata su una versione proprietaria di Cas12 che hanno ingegnerizzato: AsCas12a.

Puoi leggere di più sulle proprietà uniche di Cas12a nel nostro articolo dedicato “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Per riassumere brevemente, Cas12a è unico perché:

• I problemi difficili da risolvere con Cas9 potrebbero essere gestibili con Cas12a
• Offre maggiori probabilità di successo dell’editing genico rispetto a Cas9.
• È possibile modificare più di un gene contemporaneamente con Cas12a.

Fonte: Editas

Puoi anche leggere una panoramica di tutte le aziende di Jennifer Doudna nell’articolo corrispondente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas è più avanzata nella Sickle Cell Disease (SCD), con 40 pazienti in una sperimentazione clinica in fase 1/2. I primi risultati sono attesi entro la fine del 2023 ma non sono ancora stati annunciati a maggio 2024. In generale Editas è indietro rispetto ai concorrenti nella terapia genica per SCD.

Fonte: Editas

Poiché questa terapia e i trattamenti innovativi per questa malattia stanno diventando un po’ affollati, gli investitori vorranno analizzare in profondità i risultati della sperimentazione clinica e valutare se AsCas12a sta producendo risultati superiori alla tecnologia “classica” di CRISPR Therapeutics Cas9, già approvata.

Tuttavia, Editas sembra in vantaggio in un’altra malattia rara, Leber Congenital Amaurosis (LCA). Dopo una pausa nel 2022,  Editas Medicine ha annunciato a maggio 2024 che la sperimentazione clinica per EDIT‑101 ha visto il 79 % dei 14 partecipanti sperimentali migliorare in modo misurabile dopo aver ricevuto la terapia genica sperimentale. Abbiamo discusso questi risultati e le notizie complessive sul gene editing basato su CRISPR nel nostro articolo “From Blindness to Meat Substitutes: CRISPR Gene‑Editing Continues to Produce Promising Results”.

4. Beam Therapeutics

L’azienda è stata fondata nel 2017, concentrandosi sullo sviluppo della tecnologia del “base editing”. Questo promette un editing genico più preciso rispetto alla tradizionale tecnologia CRISPR‑Cas9. Potrebbe anche modificare più punti in un gene o più geni contemporaneamente.

“Molti approcci di editing genico esistenti sono come ‘forbici’ che tagliano il genoma. I base editor sono come ‘matite’ che consentono di cancellare e riscrivere una lettera del genoma alla volta.” – Giuseppe Ciaramelle, Presidente & CSO di Beam Therapeutics

Beam Therapeutics è a uno stadio più precoce rispetto ad altre aziende CRISPR, con le sue strutture di produzione previste per l’inizio solo alla fine del 2023. La maggior parte del suo pipeline è ancora nella fase di ricerca, in procinto di entrare nella fase 1 di 2 sperimentazioni cliniche.

Ha praticamente gli stessi focus di CRISPR Therapeutics: ematologia (anemia falciforme), oncologia e malattie genetiche più rare (metabolismo glicogenico compromesso e Deficienza di Alfa‑1 Antitripsina – AATD), oltre a malattie non divulgate in collaborazione con Appelis e Pfizer.

Fonte: BEAM Therapeutics

Con l’SCD che sta diventando uno spazio terapeutico sempre più affollato (un po’ ironico per una malattia incurabile fino a poco tempo fa), il futuro di BEAM Therapeutics dipenderà dalla potenziale superiorità tecnica del base editing rispetto all’editing genico Cas‑9 e dai suoi programmi in altre malattie rare.

5. Sangamo Therapeutics

L’azienda è sia una società di terapia genica sia di cellule staminali. I suoi due programmi di punta sono:

• Una terapia genica per l’emofilia A, in partnership con Pfizer, in fase clinica 3. Le domande di licenza biologica (BLA) sono previste per la fine del 2024.
  • I primi risultati sono stati molto positivi, con “Pfizer ha annunciato nei risultati del Q4 che questo rimane uno dei loro asset più promettenti.”
• Una terapia genica per la malattia di Fabry, in fase 1/2.

Le sue 2 principali terapie con cellule staminali in sviluppo sono:

• Una terapia con cellule staminali per rimuovere il rischio di rigetto del trapianto renale, in fase 1/2.
• Aveva un programma per l’SCD, che è stato sospeso all’inizio del 2023

Il pipeline di ricerca include anche 5 ulteriori terapie con cellule staminali e 9 terapie di ingegneria genomica.

L’ingegneria genomica potrebbe essere usata per risolvere problemi neurologici come la malattia da prioni (come la mucca pazza), Huntington e altri. Questi programmi sono sviluppati in partnership con Pfizer, Novartis, Biogen e Takeda.

Fonte: Sangamo

Di tutti questi programmi, l’emofilia è di gran lunga quello più avanzato.

Nel complesso, Sangamo è un’opportunità di investimento che offre esposizione alle tecnologie di terapia genica e cellulare. La sua posizione finanziaria è relativamente solida, grazie a partnership non dilutive con alcune delle più grandi case farmaceutiche, che forniscono liquidità al raggiungimento di traguardi scientifici e clinici.

6. UniQure

UniQure è l’azienda che ha sviluppato HEMGENIX, la prima terapia genica per l’emofilia di tipo B, approvata nel 2022 negli USA e nell’UE, con un costo di 3,5 milioni di dollari per dose.

L’azienda non utilizza una tecnologia simile a CRISPR, preferendo i vettori virali adeno‑associati (AAVV), e ha avuto la prima terapia AAV mai approvata.

L’azienda spera che il recente successo nell’emofilia possa essere esteso ad altre patologie, in particolare:

• Malattia di Huntington.
• Epilessia del lobo temporale (TLE)
• Malattia di Fabry
• ALS (SOD1)

Fonte: Uniqure

Il dibattito tra l’uso di AAV o della tecnologia CRISPR per la terapia genica è ancora aperto, con le tecniche mediate da virus che potrebbero ricevere una spinta dalle scoperte, come discusso in “Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses”.

Quindi, sebbene sia meno presente nelle notizie rispetto ai concorrenti CRISPR, UniQure ha ancora il potenziale per fare la differenza per molti pazienti affetti da malattie rare.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta è un’azienda focalizzata su malattie genetiche, la maggior parte delle quali sono malattie rare.

È l’attuale leader per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e le distrofie muscolari limbiche (LGMD), con 4 terapie approvate e sul mercato.

La prevalenza della DMD è di circa 1 su 3.500‑5.000 neonati maschi in tutto il mondo. Le LGMD colpiscono 2,27‑10 su 100.000 individui.

L’azienda utilizza la tecnologia dei Oligomeri Fosforodiamidati Morfonilici (PMO). Alla fine del 2023 ha aggiunto ai PMO una terapia genica, ELEVIDYS.

Fonte: Sarepta

Il suo pipeline è altrettanto focalizzato sulle stesse malattie, rendendo l’azienda uno specialista forte in questo segmento. Le varie terapie geniche per LGMD nel pipeline coprirebbero alla fine il 70 % dei pazienti conosciuti.

Fonte: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio è un’azienda di gene editing con un focus tecnologico sui virus adeno‑associati modificati (AAV) e sulle malattie rare.

La sua piattaforma AAV mira a risolvere la maggior parte delle limitazioni delle generazioni precedenti di AAV, che hanno ridotto la loro utilità per le terapie di gene editing per malattie rare. L’obiettivo è una più forte espressione del transgene, minori reazioni immunitarie e una produzione più semplice.

Fonte: RegenXbio

Il pipeline dell’azienda copre la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), le mucopolisaccaridosi (MPS)/malattia di Sanfilippo, una malattia neurodegenerativa e le malattie retiniche (un prodotto per 3 diverse malattie in partnership con AbbVie).

Fonte: RegenXbio

Il mercato globale delle malattie retiniche dovrebbe raggiungere i 17 miliardi di dollari nei prossimi 5 anni, in gran parte trainato dalla retinopatia diabetica; il mercato DMD 7 miliardi di dollari nei prossimi 5 anni; e le MPS 1 miliardo di dollari.

Con le MPS come trattamento più avanzato nel pipeline, potrebbe colmare il divario di finanziamento necessario per trasformare RegenXBio da biotech pre‑commerciale a una società di terapie per malattie rare attiva anche in DMD e nelle malattie retiniche (con sottomissioni regolatorie per AMD umida subretinica previste alla fine del 2025).

9. Vertex

Vertex è il leader nel trattamento della fibrosi cistica, una malattia genetica mortale, con 4 diversi trattamenti che mirano a diversi profili di pazienti. I pazienti che non possono essere trattati con la terapia attuale hanno un farmaco in fase III di sperimentazione clinica, Vanzacaftor. Stanno anche sviluppando una terapia genica per la fibrosi cistica usando la tecnologia mRNA.

Tuttavia, il suo principale coinvolgimento nel gene editing è duplice.

In primo luogo, con terapie sviluppate in tandem con CRISPR Therapeutics per le malattie del sangue e ora approvate: beta‑talassemia e anemia falciforme.

Nel complesso, Vertex è molto focalizzata sulla R&D, con il 70 % delle spese operative dedicato alla scoperta di nuovi farmaci e terapie.

Fonte: Vertex

Collaborano con CRISPR Therapeutics per aiutare a sviluppare la terapia genica per le malattie del sangue menzionata sopra. Come indicato, la partnership con CRISPR Therapeutics relativa al diabete è stata annullata.

Questo lascia Vertex con diversi altri programmi R&D nel pipeline:

• Il loro trattamento VX‑548 per il dolore acuto è nell’ultima fase di sviluppo e potrebbe rappresentare una nuova alternativa agli oppioidi senza il rischio di dipendenza e con meno effetti collaterali.
• Inaxalpin, un farmaco per la malattia renale mediata da APOL1, è anche in fase 3 di sperimentazione clinica.
  • Un’altra malattia renale, la malattia policistica renale autosomica dominante, è in fase 1 di sperimentazione clinica.
• Distrofia miotonica tipo 1 è in fase 1/2
• Distrofia muscolare di Duchenne
• Tutto il pipeline di Alpine Immune Sciences, focalizzato su malattie autoimmuni e acquisito per 4,9 miliardi di dollari in contanti all’inizio del 2024.

Fonte: Vertex

Vertex può contare sul suo flusso di reddito stabile dalla posizione di leadership nella fibrosi cistica (una malattia rara non trattabile prima del successo di Vertex) per finanziare tutta la sua espansione in nuovi campi terapeutici. Dovrebbe inoltre beneficiare dell’approvazione recente della terapia genica CRISPR Exa‑cel per le malattie del sangue.

10. Amgen

Amgen è forse l’esempio più emblematico di successo nella biotecnologia, sia per il suo risultato tecnologico sia dal punto di vista degli investimenti. È passata da un prezzo di 0,11 $ per azione nel 1984 a un prezzo recente nella fascia 225‑285 $ per azione nel 2022.

Il suo primo risultato è stato creare la prima eritropoietina umana ricombinante nel 1989. Ha poi seguito con trattamenti per l’artrite reumatoide nel 1998 e per l’osteoporosi e il cancro nel 2010, tra gli altri terapeutici basati su proteine e biologici.

Attualmente ha un totale di 27 trattamenti approvati, che trattano 11 milioni di pazienti. I suoi prodotti a più rapida crescita (9 prodotti per 10,5 miliardi $ di vendite) hanno aumentato il loro volume di vendite del 16 % nel 2022.

Ha 39 potenziali farmaci nel suo pipeline, di cui 18 sono già in fase 3 di sperimentazione clinica, con una forte predominanza di infiammazione e oncologia per questi studi clinici più avanzati.

Questo include anche diverse malattie rare, tra cui:

• Malattia di Sjögren con DAZODALIBEP, una terapia a proteina di fusione in fase 3 di sperimentazione clinica, e AMG 329, un anticorpo monoclonale in fase 2.
• Vasculite associata ad anticorpi anti‑neutrofili pediatrica con TAVNEOS, una piccola molecola in fase 3 di sperimentazione clinica.
• Malattia oculare della tiroide con TEPEZZA, una terapia anticorpo monoclonale in fase 3 di sperimentazione clinica.
• Malattia correlata a IgG4 & Miastenia Gravis con UPLIZNA, una terapia anticorpo monoclonale in fase 3 di sperimentazione clinica.
• Lupus eritematoso discoide & Dermatomiosite e miopatia infiammatoria anti‑sintetasi con DAXDILIMAB, una terapia anticorpo monoclonale in fase 2 di sperimentazione clinica.
• Sclerodermia sistemica cutanea diffusa & Fibrosi polmonare idiopatica con FIPAXALPARANT, una piccola molecola in fase 2 di sperimentazione clinica.
• Malattia oculare della tiroide con TEPEZZA, una terapia anticorpo monoclonale in fase 3 di sperimentazione clinica.

Un’altra innovazione è AMG 133, un trattamento per l’obesità che si spera sia più potente delle terapie esistenti. Il vantaggio unico di AMG 133 sarebbe anche una lunga emivita, con una dose ogni 4 settimane invece del trattamento settimanale richiesto per Wegovy. Con Wegovy che sta rapidamente diventando uno dei più grandi blockbuster del mercato farmaceutico, questo potrebbe essere importante per il futuro di Amgen.

L’azienda ha anche un dipartimento biosimilare (l’equivalente dei farmaci generici per i trattamenti biotecnologici), con 5 farmaci approvati e 3 farmaci nel pipeline R&D.

Amgen è storicamente una delle aziende farmaceutiche più innovative mai create, quasi da sola ha creato il settore biotech.

Il suo impressionante pipeline R&D dimostra che Amgen è determinata a mantenere intatta quella reputazione, anche avventurandosi in nuovi segmenti come il mercato dell’obesità e affrontando malattie rare con una vasta gamma di soluzioni diverse che non si basano sulla terapia genica.